2型糖尿病患者TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性分析

王蓓蓓，陈新焰，张杉杉，刘国庆，赵连礼

（山东省胜利油田中心医院内分泌科，山东东营257000）

2型糖尿病患者TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性分析

王蓓蓓，陈新焰，张杉杉，刘国庆，赵连礼

（山东省胜利油田中心医院内分泌科，山东东营257000）

目的探讨亚临床甲状腺功能减退以及甲状腺功能正常的2型糖尿病患者其TSH水平与颈动脉粥样硬化之间的关系。方法自2011年10月～2013年10月胜利油田中心医院进行“卫生部脑卒中筛查与防治工程”，选择1040例2型糖尿病患者进行回顾性分析。检查项目包括甲状腺功能、颈动脉超声、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸等，记录患者的一般资料并进行相关数据分析。结果经过年龄等因素校正后，2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退组的颈动脉内-中膜厚度大于甲状腺功能正常组，斑块个数及低回声斑块所占比例及狭窄≥30%比例高于甲状腺功能正常组。TSH轻度增高的2型糖尿病患者组（4.81～9.9 m IU／L）斑块个数、低回声斑块所占比例高于甲状腺功能正常组。在超重的2型糖尿病人群中（体重指数≥24.0 kg／m2），TSH同斑块个数，低回声斑块，颈动脉内-中膜厚度呈正相关，且经过年龄、性别、甘油三酯、胆固醇、同型半胱氨酸等因素进行校正后，这种相关性仍然存在。结论2型糖尿病患者中，亚临床甲状腺功能减退是颈动脉粥样硬化的危险因素；TSH轻度增高是形成不稳定斑块的危险因素；超重的2型糖尿病患者中TSH为动脉粥样硬化的危险因素，且独立于年龄、血脂等因素。

2型糖尿病；促甲状腺激素；颈动脉内-中膜厚度；低回声斑块；动脉狭窄；甘油三酯；胆固醇；同型半胱氨酸

动脉粥样硬化是2型糖尿病主要的并发症之一，目前已有的研究证实年龄、吸烟、血脂异常、高血压等因素是动脉粥样硬化的危险因素。近来研究表明，甲状腺疾病与动脉粥样硬化心血管疾病之间存在明显相关性［1］，亚临床甲状腺功能减退与动脉粥样硬化危险因素例如血脂、血糖等之间的相关性同样得到证实［2-3］。2型糖尿病患者合并甲状腺疾病的比例高于正常人群，针对糖尿病患者进行的甲状腺功能与动脉粥样硬化相关性的研究较少。因此本研究通过“卫生部脑卒中筛查与防治工程”获得资料，回顾性分析2型糖尿病患者中不同TSH水平与颈动脉粥样硬化斑块的相关性，为糖尿病患者预防及治疗动脉粥样硬化提供依据。

1 材料与方法

1.1 一般资料 胜利油田中心医院作为“卫生部脑卒中筛查与防治工程”定点医院，自2011年10月开始进行相关筛查及临床资料收集。选取其中30～75岁1040名2型糖尿病患者纳入研究，性别比例为1∶1，平均糖尿病病史（10.96±4.19）年。

1.2 排除标准 ①已知甲状腺疾病或服用甲状腺激素类药物或抗甲状腺药物，服用糖皮质激素等影响甲状腺功能药物；②合并严重的心、肾功能不全，肿瘤等并发症；③严重的糖尿病足病；④合并甲状腺恶性肿瘤；⑤新诊断临床甲亢或甲减。

最终入选的研究对象共1040例，其中亚临床甲状腺功能减退94例，平均年龄（51±9）岁，平均糖尿病病史（6.3±2.0）年，甲状腺功能正常者946例，平均年龄（49±10）岁，平均糖尿病病史（12.64±6.48）年。

1.3 方法 对患者年龄、吸烟史、既往甲状腺病史、糖尿病史及药物应用、有无高血压及治疗情况，有无高血脂及治疗情况进行调查。第2天禁食12 h后测定身高、体质量、血压，所有检查者采集空腹静脉血送检甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸采用OLYMPUSAU400全自动生化分析仪沉淀。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH），游离三碘甲腺原氨酸（free-triiodothyronine，FT3），游离甲状腺激素（free thyroid hormone，FT4）采用化学发光免疫分析法测定（罗氏公司）。TSH＞4.8m IU／L，而FT4仍在正常参考范围内者诊断为亚临床甲状腺功能减退（SCH）。

由经过脑卒中筛查培训的1名医生进行颈动脉超声的检测。受检者去枕仰卧，取颈动脉长轴切面，自颈动脉起始纵向及横向扫描，距颈动脉球部膨大10mm处依次测量颈总动脉、颈内和颈外动脉起始端管腔内膜交界面到内膜、外膜交界处间的垂直距离，连续测量3个心动周期，取平均值，正常应＜1.0 mm。分别记录探得的斑块位置、大小、形态、回声、纤维帽是否完整及管腔狭窄百分比等信息。斑块稳定性的评估：通过斑块特征与病理分析发现，以脂类成分为主的低回声斑块，斑块内膜脆弱容易破裂出血，继而形成血栓；这类斑块不稳定，易发生一过性脑缺血症状。以纤维素为主要组成的等回声或高回声，钙化病变呈高回声伴声影者，这类斑块，内膜纤维帽完整较厚，不易破裂，称稳定性斑块。

1.4 统计学方法 所有数据应用SPSS15.0软件进行分析。正态分布资料应用“±s”表示，均数比较应用t检验或协方差分析。单因素分析应用Pearson相关分析。多因素之间分析采用多元线性回归。TSH、甘油三酯取对数后进行分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 亚临床甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常组之间各指标比较 选取与亚临床甲状腺功能减退组性别、年龄及糖尿病病史相匹配的188例甲状腺功能正常人群纳入研究。2组之间吸烟比例、血压、同型半胱氨酸、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白水平差异无统计学意义。亚临床甲状腺功能减退组体质指数、餐后2 h血糖水平高于对照组。亚临床甲状腺功能减退组的颈动脉内-中膜厚度大于甲状腺功能正常组。应用协方差分析对体质指数、餐后2 h血糖水平进行校正后，上述差异仍存在（见表1）。

表1 亚临床甲状腺功能减退组与甲状腺功能正常组之间各指标比较Tab.1 Comparison of each indexes between subclinical hypothyroidism group and euthyroid group

2.2 TSH分层后结果比较 依据关海霞等［4］以往的研究将全部研究对象按照TSH水平分为4组，即TSH 0.3～1.89 m IU／L（TSH正常1组，n＝394）、1.9～4.8 m IU／L（TSH正常2组，n＝552）、4.81～9.9 m IU／L（TSH轻度增高组，n＝56）和≥10.0m IU／L（TSH明显增高组，n＝28）组，对其颈动脉超声等结果进行比较。结果发现TSH轻度增高组的斑块个数、低回声斑块比例、狭窄≥30%比例显著高于TSH正常1组及TSH正常2组，TSH明显增高组的IMT、斑块个数、低回声斑块比例、狭窄≥30%比例均显著高于TSH正常1、2组。TSH明显增高组的体质指数、舒张压、餐后2 h血糖、低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于TSH正常1、2组。4组之间年龄、性别、吸烟比例、收缩压、糖化血红蛋白、高血压及糖尿病病史、空腹血糖、甘油三脂、总胆固醇水平之间差异无统计学意义（见表2）。

表2 TSH分层后结果比较Tab.2 Comparison results among various TSH groups

2.3 血清TSH水平与颈动脉粥样硬化的相关性分析 单因素的相关性分析发现，在亚临床甲状腺功能减退及甲状腺功能正常的糖尿病人群中年龄、吸烟、体质指数、低密度脂蛋白等因素同颈动脉内-中膜厚度之间存在明显相关性。在亚临床甲状腺功能减退及甲状腺功能正常的全部人群中，将以上因素及TSH、FT3、FT4分别带入线性回归模型，没有发现TSH、FT4、FT3同颈动脉内-中膜厚度之间存在相关性。在超重人群（BMI≥24 kg／m2）中进行多因素线性回归分析，结果发现TSH同斑块个数，低回声斑块，颈动脉内-中膜厚度呈正相关，且这种相关性独立于年龄、性别、甘油三酯、胆固醇、同型半胱氨酸等因素（见表3）。

表3 超重糖尿病患者中（BMI≥24 kg／m2）甲状腺功能与颈动脉粥样硬化相关性分析Tab.3 Analysis of the correlation between thyroid function and carotid atherosclerosis in overweight T2DM patients

3 讨论

心血管疾病是2型糖尿病患者最主要的大血管并发症，糖尿病患者发生心血管事件的危险性是非糖尿病患者的2～4倍。目前已知的危险因素包括：吸烟、年龄、低密度脂蛋白胆固醇等，甲状腺激素对动脉粥样硬化所起的作用是近些年的研究热点，高TSH水平可引起血脂代谢紊乱，血液动力学异常，血管内皮功能障碍等，从而导致心血管事件的发生。而目前的研究证实2型糖尿病患者中甲状腺功能异常的患病率明显高于一般人群［5］，其中大部分为轻度的亚临床的功能异常，目前在糖尿病人群及一般人群中进行大部分横断面及前瞻性流行病学研究证实亚临床甲状腺功能减退是动脉粥样硬化的危险因素，但仍存在争议。Hakae等［6］以鹿特丹人口为基础的研究，调查了1149名妇女，得出的结论是TSH升高是中老年女性动脉粥样硬化和心肌梗死的一个重要标志。然而，Vanderrpump MP等［7］在丹麦进行的前瞻性流行病研究中未能证实亚临床甲状腺功能减退同心血管疾病之间的关联。该研究共纳入2779名研究对象，随访20年。没有发现2组之间心血管事件死亡率的差异。而1项在台湾成人中进行的分析发现亚临床甲减增加全因死亡及心血管死亡率［8］。以上是在人群基础中进行的研究，分别对年龄、性别、胆固醇等因素进行校正。样本量大，但血糖、血压等混杂因素较多。吴景程等［9］在382例2型糖尿病患者进行回顾性分析，发现2型糖尿病患者中亚临床甲状腺功能减退症合并率为15.7%，高于本研究的9.0%，合并亚临床甲减组心血管疾病和糖尿病肾病的发病率高于甲功正常组（P＜0.05），但没有证实亚临床甲状腺功能减退是心血管疾病的独立危险因素，该研究采用心电图、冠脉造影结果诊断心血管疾病。陈光敏等［10］研究证实正常范围内偏高的FT3对T2DM患者动脉粥样硬化具有保护作用，该研究也对年龄、血脂等因素进行校正，该研究仅按照狭窄程度进行分层，没有分析斑块性质及IMT等指标。本研究以颈动脉超声的结果诊断动脉粥样硬化，发现亚临床甲状腺功能减退的2型糖尿病患者颈动脉内-中膜厚度，斑块个数及低回声斑块所占比率均高于甲状腺功能正常组。本研究除分析IMT以外，对斑块个数、回声特点等进行了分析，同时校正了年龄、性别、甘油三酯、同型半胱氨酸等因素的影响，发现轻度的TSH水平增高即可引起斑块形成及斑块稳定性。目前已有的研究分析轻度甲状腺功能异常导致动脉粥样硬化发生的原因有：①长期慢性低度的炎症导致血管内皮细胞功能障碍和 NO作用受损［11］。②FT3水平可通过减慢心率、降低心排出量，增加平滑肌收缩从而导致外周阻力及血流动力学变化等。③血脂水平的变化参与动脉粥样硬化的进展［2］，高密度脂蛋白的抗氧化能力下降［12］等。另外近年的研究发现血浆胆固醇酯转移（cholesteryl ester transfer，CET）在动脉粥样硬化中起关键作用［13］，CET到反映胆固醇酯从高密度脂蛋白向低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白进行内源性转移的过程，这种转移过程在2型糖尿病患者中明显增强，而糖尿病患者中正常范围内轻度增高的TSH水平即可增强这种转移过程［14］，低密度脂蛋白胆固醇及极低密度脂蛋白胆固醇迁入动脉内膜形成脂纹导致粥样斑块形成，因此推测轻度增高的TSH水平通过这种转移从而促进2型糖尿病患者动脉斑块尤其是不稳定斑块的形成。

此外，本研究在全部人群中的多因素回归没有发现TSH与动脉粥样硬化的相关性，但在针对肥胖人群的分层后发现，TSH为动脉粥样硬化的危险因素，且独立于年龄、血脂等因素。并且TSH水平升高是不稳定斑块的危险因素。越来越多的证据显示，TSH的靶器官不仅局限于传统认识上的甲状腺滤泡细胞，而且在诸如大脑，肾脏，心肌，骨骼，淋巴细胞，脂肪组织，纤维母细胞和肝细胞等多种甲状腺外组织和细胞上也存在TSH受体。在上述甲状腺外靶器官及组织中，肝脏、纤维母细胞、脂肪组织等都与动脉粥样硬化密切相关［15］，脂肪组织可分泌多种生物活性物质，通过旁分泌和内分泌的方式导致局部或全身炎症介导的肥胖相关的疾病，包括糖尿病、动脉粥样硬化、胰岛素抵抗、高血压等。甲状腺功能对脂肪细胞因子水平存在明显影响，目前研究较多的是脂联素、瘦素、抵抗素、内脂素等，从而提示肥胖、糖尿病、TSH水平的共同作用使细胞因子水平变化导致动脉粥样硬化的形成。

综上所述，甲状腺激素水平变化对2型糖尿病患者动脉粥样硬化存在显著影响，对2型糖尿病患者应关注其甲状腺激素水平的变化。本研究为回顾性研究，仅记录了单次血糖、血压等指标，没有将血糖、血压波动等因素纳入研究，研究例数仍较少，结果存在一定局限性，甲状腺激素对糖尿病患者动脉粥样硬化等影响需进一步证实。

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（编校：吴茜）

Relationship between TSH and carotid artery atherosclerosis in type 2 diabetesmellitus patients

WANG Bei-bei，CHEN Xin-yan，ZHANG Shan-shan，LIU Guo-qing，ZHAO Lian-li

（Department of Endocrinology，Central Hospital of ShengliOilfield in Shandong Province，Dongying 257000，China）

ObjectiveTo investigate the relationship between TSH and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus patients with normal thyroid function and subclinical hypothyroidism（SCH）.MethodsFrom October 2012 to October 2013，“stroke screening and prevention programs of Ministry of Health”were conducted in Shengli Oilfield Central Hospital.1040 cases with type 2 diabetes mellitus were selected to retrospectively analyze.Patientswere checked on thyroid function，carotid artery ultrasound，triglyceride，low density lipoprotein cholesterol，homocysteine and so on，general clinical data of patientswere recorded.ResultsAfter age and other factorswere adjusted，carotid artery intima-media thickness of the SCH group was larger than that of euthyroid group，the number of plaques and proportion of low echo plaques and the stenosis≥30%were higher than those of euthyroid group.The number of plaques and proportion of low echo plaques of group whose TSH increased slightly（4.81～9.9m IU／L）were higher than those of euthyroid group.In overweight type 2 diabetesmellitus patients（BMI≥24.0 kg／m2），TSH was positively correlated with number of plaques，low echo plaque，carotid artery intima-media thickness，and after adjustment for age，sex，triglyceride，cholesterol，homocysteine and other factors，this relationship also existed.Conclusion Patientswith type2 diabetesmellitus，SCH isa risk factor of carotid atherosclerosis；TSH increased slightly as a risk factor of the formation of unstable plaques；overweight patientswith type 2 diabetesmellitus，TSH is a risk factor of atherosclerosis，and it is independent of age，blood lipid and other factors.

type 2 diabetesmellitus；thyrotropin；carotid artery intima-media thickness；low echo plaques；artery stenosis；triglyceride；cholesterol；homocysteine

R581.9

A

1005－1678（2014）08－0120－04

王蓓蓓，女，硕士，主治医师，研究方向：内分泌与代谢病，E-mail：beibei0546＠126.com。