吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用观察

隋东江 王蓉美 李伟生 赵海霞 李海燕

肺癌是1种高发病率以及高死亡率的恶性肿瘤疾病，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)大约占肺癌的80%。而其中60%的患者在就诊时肺癌就已经是晚期，临床上主要的治疗手段是采用以化疗为主的综合疗法进行治疗[1-2]。吉非替尼为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，为首个获准上市的用于治疗晚期非小细胞肺癌的分子靶向药物。本研究回顾性分析采用口服吉非替尼进行治疗的晚期非小细胞肺癌患者临床资料，观察吉非替尼对晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年5月至2013年1月在我院化疗失败的68例采用口服吉非替尼进行治疗的晚期非小细胞肺癌患者，其中男性35例，女性33例，年龄32～85岁，平均年龄(53.5±6.1)岁；其中25例患者吸烟，均为男性，其他患者不吸烟；病理类型：腺癌38例(55.89%)，鳞癌30例(44.12%)。入选标准：①经组织病理学或细胞学确诊为晚期非小细胞肺癌的患者；②所有患者均是不能耐受化疗或化疗失败的患者；③在治疗前无肝肾功能以及血常规的异常；④肺内存在至少一个可测量的病灶。⑤预计生存期超过3个月。

1.2 治疗方法

68例患者在治疗开始前的3周内进行相应的体格检查以及实验室检查(尿液分析、血液分析、肝肾功能)，胸腹部CT和心电图检查，当做基线值。所有患者口服吉非替尼片(阿斯利康公司生产，250 mg/片)，每天在大约相同的时间点口服吉非替尼1片，1次/天，28天为1个周期，直到患者出现不能耐受的药物毒性，在疾病进展或者发生死亡时停药。治疗1个周期或3个周期进行疗效评价，以后的每3个周期进行1次疗效评价，同时记录患者的不良反应。

1.3 评价标准

在治疗前后对肺部影像学的改变情况进行相关的复查，对于至少完成2个周期以上的患者进行肿瘤病灶的测量和评估，同时进行CR或者RR的确认，疗效评价具体标准按照WHO的实体瘤客观疗效评价标准进行评价，分为4个等级，部分缓解(PR)、完全缓解(CR)、进展(PD)以及稳定(SD)，其中CR+PR为有效。在治疗的每周对患者的血常规和肝肾功能以及电解质和心电图等进行复查。并且详细记录和分析在治疗过程中产生的不良反应情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0统计学软件进行统计分析，其中计数资料采用百分比表示，并用χ2检验，若P<0.05则为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

CR 3例，PR 21例，SD 27 例，PD 17 例。治疗有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。女性患者的疗效明显优于男性患者，腺癌患者疗效明显优于鳞癌患者，差异均有统计学意义，P<0.05；而疗效与是否采取化疗和有无吸烟史无关，P>0.05，见表1。

表1 68例患者的治疗疗效情况(例，%)

2.2 不良反应

经过口服吉非替尼片治疗后，患者的主要不良反应：皮疹40例(58.82%)、腹泻23例(33.82%)、恶心18例(26.47%)、皮肤干燥11例(16.18%)，症状均不严重，经过相应的对症处理，患者均可耐受。

3 讨论

全身化疗是目前治疗晚期NSCLC的主要手段之一，而其中的奈达铂则作为新型的铂类抗肿瘤药物应用于临床。有研究已经表明使用奈达铂化疗对晚期的NSCLC有一定的临床疗效。长春瑞滨是一种抑制细胞有丝分裂进而影响细胞周期的特性药物，与奈达铂联合用药治疗NSCLC，其总有效率可以达到33%[3-5]，但是如果二线治疗失败后，则没有更有效的理想的三线药物治疗方案。有研究表明，通过阻断EGFR可以使肿瘤细胞的生长受到一定的抑制，中性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子以及TGF-A的减少，可以抑制组织血管的生成[6-9]。EGFR 酪氨酸激酶能够被相关药物选择性从胞膜内的抑制或者被单克隆抗体自细胞外配体的结合点的竞争性阻断作用[10-11]，所以启动EGFR信号的传导是恶性肿瘤发生的一个关键点。激活的EGFR能够导致相应的细胞增殖以及大量血管的生成，研究表明，50%～80%的NSCLC患者体内存在EGFR的表达或者过度表达，因此如何有效地阻断EGFR信号的传导，是靶向治疗的一个关键步骤。已有研究发现，吉非替尼是一种选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TK)，通过和三磷酸腺苷的竞争催化区结合位点的结合，阻断EGFR-TK信号的传导，进而起到抑制肿瘤生长的作用[12-13]。吉非替尼为一种可以口服的具有选择性的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，EGFR酪氨酸激酶的活性受到抑制，继而可以阻断下游信号的传导，增加了肿瘤细胞凋亡的数量，从而起到了抗肿瘤的有效作用。吉非替尼是在2005年3月首次在我国获准上市，其主要是可以竞争性和EGFR-TK的催化区M8-ATP位点相结合，抑制了表皮生长因子受体磷酸化作用，达到了抗肿瘤血管生成的作用[14-16]。

有实验报道显示，在用药1周内，患者客观缓解程度和症状的改善程度明显有一定关系，其中有症状改善的患者的中位生存时间明显比没有症状改善的患者的中位生存时间长[17]。本研究结果显示治疗有效24例(35.29%)，疾病控制51例(75.00%)。其中的女性患者的疗效明显优于男性患者，腺癌患者疗效明显优于鳞癌患者的疗效，差异均有统计学意义，P<0.05，而对于是否采取化疗和有无吸烟史相比较，差异无统计学意义，P>0.05。有研究报道，吉非替尼在治疗NSCLC 时的主要毒副作用为皮疹与腹泻，多是1～2级，可逆转[18]。本研究结果显示，服药后的不良反应包括皮疹40例、腹泻23例、恶心18例、皮肤干燥11例，所占比例分别为58.82%、33.82%、26.47%、16.18%，症状均不严重，经过相应的对症处理，患者均可耐受。

综上所述，吉非替尼对于不能耐受化疗以及经过多程化疗疗效欠佳的患者有较好疗效，对晚期非小细胞肺癌疗效较好，其中对于女性以及腺癌的患者治疗效果更好，值得在临床进行深入研究。

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