Ⅲ期结肠癌患者根治术后复发转移的危险因素分析

朱俊强

大肠癌(CRC)是全世界第三大常见的恶性肿瘤，仅在欧洲，2002年就有超过37万人罹患该病，占全部癌症的12%，死亡人数大约为20万人[1]。在世界范围内，2008年已经确诊超过120万个新病例和608,700的死亡病例[2]。整块切除原发肿瘤和清除区域淋巴结是治疗疾病的基石。CRC的预后与通过肠壁的肿瘤浸润程度以及淋巴结累及存在密切联系。目前尚无专门报道淋巴结比例(LNR)与肿瘤复发的相关性文献，为了获得更好的预后因素分析结果。本研究提供LNR与Ⅲ期结肠癌患者复发及生存关系的信息,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究遵循第7版AJCC/ UICC TNM恶性肿瘤的分期指导原则[3]。本研究收集了我院肿瘤科自2007-2012年所有接受根治术的原发性大肠癌III期患者。70例Ⅲ期结肠癌患者，符合纳入标准。平均随访时间为31.89个月(中位数33，范围172)。手术死亡率为2.9%。肿瘤复发13例。仅1例3年后复发， 85%的患者术后2年内复发。在研究过程中，7例死亡，包括死于手术的。根据恶性肿瘤的AJCC/ UICC TNM分类第7版，5例ⅢA期，57例ⅢB期和8例ⅢC期[4]。纳入标准：肿瘤下缘必须高于腹膜反折。排除标准：①R1或R2切除术(肿瘤浸润在切缘或1 mm之内，没切除残余肿瘤);②不同的区域存在同时性大肠肿瘤，要求部分或全部切除结肠;③家族性腺瘤性息肉病；④炎性肠道疾病;⑤其他原发恶性肿瘤。

1.2 方法

手术标本用10%的中性缓冲福尔马林液固定。检查淋巴结数量。每例病例，均检测到12个以上淋巴结。采用卡诺方案解决脂肪间隙的淋巴结。组织用石蜡包埋，苏木精-伊红染色。

1.3 数据采集

临床病理参数包括：年龄，性别，肿瘤部位，基线癌胚抗原(CEA)的血清水平，体重指数(BMI)，手术类型，肿瘤淋巴结转移，TNM分期，病理分化程度，淋巴管或静脉浸润，切除节点，转移淋巴结数目，淋巴结比例，辅助化疗方案及随访时间。生存期为研究当日至肿瘤复发日。

1.4 随访

所有患者均随访，术后2年内每3个月随访一次，术后3年内每6个月随访一次，然后每年一次。必要时进行额外随访。检查项目包括癌胚抗原，胸部X线和肝脏B超检查。术后一年，行结肠镜检查和腹部电脑断层扫描。疑似复发时，行其他的影像学检查。

1.5 统计方法

应用SPSS 18.0统计软件进行分析。卡方检验用于分类变量组间比较。连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验。应用Cox比例风险回归模型，研究独立影响结果的变量。只有具备趋势意义时，单因素分析进入多因素分析。生存曲线估计采用Kaplan-Meier法，并使用对数秩比较。进行ROC分析找到最好的淋巴结节点比值。

2 结果

2.1 单因素分析结果

单因素分析发现4个因素可预测肿瘤复发：CEA，N分期，淋巴结阳性数目，淋巴结比例。淋巴结比例相关性最强，见表1。

多变量分析结果显示这些因素都不是一个独立的预后因素，但淋巴结比例具有危险倾向见表2。淋巴结比例是肿瘤复发唯一的独立危险因素(P=0.029，危险比为74.887，95%置信区间1.5503617.011)。ROC分析发现淋巴结比值为0.1491(临界值0.15)时，可以预测肿瘤复发。

根据淋巴结的比例将患者进行分组。淋巴结比<0.15有38例，淋巴结比>0.15有32例。两组特性见表3。淋巴结比<0.15的患者，3年无病生存率较高，为90%。

3 讨论

恶性肿瘤的TNM分类的目标主要为：帮助临床医生做出治疗规划；提供一些提示性预后信息，以协助治疗结果的评价；促进治疗中心之间的信息交流；促进人类癌症的研究[5]。自六版起，AJCC和国际抗癌联盟在减少Ⅲ期结直肠癌复发方面不懈努力着。患者在第ⅢA阶段，ⅢB和ⅢC的细分是就最好的证明。

表1 肿瘤复发单因素分析

表2 多变量分析

LNR已被提议作为比淋巴结转移数目更好的预后危险因素，我们的研究清楚地表明了这一因素与肿瘤复发的密切联系。然而，为了将这一成果整合在肿瘤的分期系统中，LNR必须被简化为临界值，而不是作为连续变量进行研究。我们认为，通过ROC分析确定的临界值，是1种更好的研究方式[6]。之前的两个研究小组基于不同的结果，评估ROC方法预测三期结肠癌复发的适用性。Galizia等研究LNR对特异性疾病生存例的影响，结果发现0.18为临界值[7]。Greenberg等应用ROC分析总生存期，确定0.13为最佳临界值[8]。我们的研究是在无病生存率使用此方法的，确定0.15为临界值。三个独立的研究，根据不同的结果却得出类似的LNR临界值，因此可以考虑在未来版本的TNM分期中，加入这一检测工具，使其更加完善。一些研究表明，结肠癌和直肠癌复发之间的差异在于淋巴结扩散模式。因此，在结肠癌中发现的临界值可能不适于直肠癌[9]。其实，对直肠癌的研究发现临界值范围从0.21到0.60不等。这种变化可以通过术前放疗程度进行解释。因此建议患者的淋巴结应提前单独进行放疗。

表3 淋巴结比例(例，%)

这项研究只包括患者的大肠肿瘤。虽然有些患者直肠乙状结肠交界处肿瘤也包括在内，但肿瘤边界可能位于直肠上段。这也可能导致本研究数据存在偏差。根据患者的淋巴结比分层显示，患者的LNR大于或等于0.15时，阳性的节点数目较高。造成这一结果的原因可能是免疫系统引起的。因为，患者的淋巴节点数目能够反映，至少部分反映肿瘤和宿主之间的潜在关系。高伦等已经发现，肿瘤类型，密度，可能比标准的组织病理学分期方法能更准确地预测一些病人免疫细胞的位置，和结肠癌症的形成模式。George等在对结肠癌患者的淋巴节点和生存率之间的关系进行研究时，观察到淋巴细胞浸润突出的患者具有生存优势。这些患者也往往呈现较高的淋巴结数[10]。因此，LNR可以作为比转移性淋巴结数目更好的预后危险因素，因为它增加了一个新的层面，分期，甚至提供有关肿瘤侵袭性的信息。

总之，淋巴结比例是结肠癌肿瘤复发的危险因素。未来版本的恶性肿瘤TNM分类应该考虑在III期患者的分层中列入这一因素。

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