Folfox6方案治疗结肠癌肝转移的疗效观察

刘 勇 周蔚翔 蒋 寅 叶 军

结直肠癌(colorectal cancer，CRC)虽然手术有治愈的可能，但是目前大约有1/3是不能手术的转移性结直肠癌[1]。目前，联合化疗包括5-氟尿嘧啶，亚叶酸和奥沙利铂(FOLFOX)或5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙和伊立替康(FOLFIRI)是使用最广泛的一线治疗方案。 本文总结我院采用FOLFOX6方案治疗住院结直肠癌肝转移患者的临床研究结果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取安徽省铜陵市立医院2009年1月-2012年1月收治的结直肠癌肝转移患者。纳入标准：①结肠或直肠癌经组织学确诊；②既往没有化疗或放疗史；③按照实体肿瘤(RECIST)V1.0的疗效评价标准肝脏至少有1个可测量病灶；④无重要脏器功能障碍或化疗禁忌证；⑤预计生存期不少于2个月；⑥患者签署知情同意书[2]。排除标准：①在5年内发生其他恶性肿瘤；②手术切除肝脏转移或肝外转移；③慢性活动性肝炎，肝硬化；④哺乳期或怀孕；⑤ECOG评分>2；⑥药物过敏。所有患者已被告知研究的目的和过程后，自愿签署知情同意书。所有参与研究的人员、机构获得审查委员会或伦理委员会审查和批准。

符合标准的患者共63例，男性43例，女性20例,年龄18～75岁，中位年龄53岁。将63例患者随机分组为A组41例,中位年龄51岁，中位随访期27个月，男性33例，女性8例。B组22例，中位年龄54岁，中位随访期29个月，男性10例，女性12例。A组肝转移患者31例(76%)，转移并复发10例(24%)；B组肝转移患者11例(50%)，转移并复发11例(50%)。原发癌位置主要是直肠和结肠。A组结肠癌原发24例(58%)，直肠癌原发17例(42%)，B组结肠癌原发19例(86%)，直肠癌原发3例(14%)。

1.2 方法

A组患者采用FOLFOX6方案治疗。具体为：奥沙利铂85 mg/m2静脉输注2 h，d1；亚叶酸钙200 mg/m2静脉输注2 h，d1； 5-FU 400 mg/m2推注d1；然后5-FU 2 400 mg/m2持续输注46 h，d1。每2周重复治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最多12个周期。

B组患者具体治疗方案为：奥沙利铂130 mg/m2静脉输注2 h，d1；亚叶酸钙200 mg/m2静脉输注2 h，d1～d5；5-FU 500 mg/m2静脉输注4～6 h，d1～d5。每21天为1个周期。所有患者均接受标准的支持疗法。 在治疗过程中是不允许预防性使用造血生长因子，除了患者发热性中性粒细胞减少或出现4级骨髓抑制[3]。在随后的治疗周期药物的用量是根据前一周期期间所出现的毒性效应进行调整[4]。若患者出现3级或4级过敏则需要停药，而1级或2级过敏，则输液量减慢到初始输注速率的一半。若FOLFOX6方案出现相关毒性，例如血液学或非血液学毒性反应，应减少药物剂量或延迟治疗。因任何原因造成的治疗延误时间允许最多持续3周。

1.3 评价方法

基线评估包括详细的病史，体格检查，生命体征，ECOG评分，全血细胞计数(CBC)，血生化，癌胚抗原(CEA)，心电图(ECG)，腹部，盆腔计算机断层扫描(CT)，胸部CT等影像学检查。按照WHO实体肿瘤近期疗效评定标准，分为4级：CR：所有目标病灶消失；PR：基线病灶长径总和缩小≥30%； SD：基线病灶长径总和有缩小但未达PR或有增加但未达PD；PD：出现1个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展。TTP定义为开始治疗至出现肿瘤病灶进展的时间；2013年12月31日作为随访终点。生存期为开始治疗至死亡或失访的时间。

1.4 统计学方法

所有临床资料使用SPSS 17.0版本软件进行分析。所有的P值是双侧。评估临床反应及疗效，卡方检验组间差异，Kaplan-meier法计算中位生存时间，Log-rank法比较生存差异。P<0.05认为具有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

63例患者共接受315个周期的化疗，平均每例5个周期，其中3例因疾病进展过快只化疗1个周期，其他患者化疗5个周期或以上。总体CR 3例，PR 23例,SD 13例,PD 24例，有效率41.3%。其中A组CR 3例，PR 17例,SD 11例,PD 10例，有效率48.8%；B组CR 0例，PR 6例,SD 2例,PD 14例，有效率27.3%。2组有效率无统计学差异(χ2=2.13，P>0.05)。

2.2 生存分析

研究终点时，共有45例患者死亡，失访7例，生存11例，总体中位生存15个月，疾病进展时间(TTP)中位数为9.8个月(范围0.5～31.8)，A组中位生存21个月，B组中位生存13个月(图1)，组间差异有统计学意义(P=0.018)；，A组TTP 12个月，B组TTP 7个月(图2)，组间差异具有统计学意义(P=0.002)。

图1 63例结直肠癌肝转移患者生存率

图2 63例结直肠癌肝转移患者无进展生存率

2.3 安全性评价

FOLFOX6治疗方案一般耐受性良好 (表1)。总体不良反应级别中最常见的血液学不良事件是血小板减少症(47.6%)。总体最常见的非血液学不良反应为皮疹(27.0%)，其次为恶心(15.9%)，感觉神经病变(12.7%)，口腔炎，腹泻，指甲改变，以及便秘。中断治疗最常见的原因是病情恶化。只有1个病人有4级非血液学不良反应(腹泻)，导致停药。无死亡病例。

表1 FOLFOX6方案不良反应(例，%)

3 讨论

在目前的临床研究中，我们发现，新辅助化疗FOLFOX6方案对结肠癌肝转移非切除患者具有显著意义。本研究结果与已知的FOLFOX6方案的临床试验进行对比分析[5]，发现参与这项化疗方案的患者耐受性良好，只有3例患者没能完成化疗周期。本研究提示FOLFOX6方案可以提高CRC肝转移患者生存率。晚期结肠癌容易转移，肝转移最常见，其主要治疗手段就是化疗。目前国际公认的标准化疗方案以5-氟尿嘧啶(5-FU)为基础，配合亚叶酸钙。亚叶酸钙能增强5-氟尿嘧啶(5-FU)的生物活性，加强并延长5-氟尿嘧啶(5-FU)对胸苷酸合成酶的竞争性抑制，调节5-氟尿嘧啶(5-FU)代谢。

FOLFOX6方案中，5-氟尿嘧啶发挥核心作用，5-氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物，作用于细胞的DNA合成期(S期)，抗肿瘤效果与作用时间成正比。但其不足之处是极易被二氢嘧啶脱氢酶(DPD)降解而快速失活，导致体内生物半衰期很短。使用静脉泵持续46 h静脉滴注5-氟尿嘧啶可以长时间使5-氟尿嘧啶保持在有效血药浓度以上，从而达到治疗效果[6]。

金属类抗癌药物突飞猛进，如今已有第三代铂类药物。草酸铂(OXA)的应用，显著提高了结肠癌患者的生存状况，临床疗效明显。奥沙利铂(OXA)也是第三代铂类药物的代表，不仅减少了顺铂及卡铂的毒副作用，而且扩大了它们的活性谱，对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性，与5-氟尿嘧啶(5-FU)有明显的协同作用。奥沙利铂是经美国食品和药物管理局(FDA)认可用于治疗晚期CRC的铂类抗癌药[7]，因其高效、低毒的特性脱颖而出。奥沙利铂(OXA)的药理特性与其他铂类药物相似，均以DNA为靶点，使DNA损伤、破坏DNA复制，造成细胞毒性作用，导致肿瘤细胞死亡。奥沙利铂与5-FU联合形成互补，破坏DNA的结构和功能抑制的协同效果，抗癌谱扩大。FOLFOX6方案治疗晚期结肠癌时，岳顺等报道有效率为44.7%，Ravaioli等报道有效率为40%，中位生存期14个月。国外的一项大样本前瞻性随机研究中，FOLFOX6方案的中位无进展生存期、有效率和总生存期分别为8.7个月、45%和19.5个月。显著高于对照组IFL(依利替康、叶酸和5-FU)的6.5个月、31%和15.0个月，从而在世界范围内确定了FOLFOX方案治疗晚期结肠癌的地位。近年出现了多种不同剂量奥沙利铂(OXA),5-氟尿嘧啶(5-FU)及亚叶酸钙(CF)使用方法组成的FOLFOX方案，用于结肠癌的治疗。FOLFOX6方案自1999年首次报道应用于晚期结直肠癌治疗取得较好效果以来，逐渐在国内应用、总结[8-9]。

我们选择FOLFOX6方案治疗结肠癌肝转移患者,是因为它的毒性较低，操作简便且容易耐受。所有患者共接受315个周期的化疗，平均每例5个周期，只有3例因疾病进展过快只化疗1周期。A组患者采用FOLFOX6治疗方案，该方案给药时间和顺序有别于B组，且A组患者首先低剂量5-FU配合奥沙利铂保证患者耐受性良好，随后进行的推注能够很快达到稳态血药浓度，只需要静滴维持浓度即可。B组患者首先单纯的进行了奥沙利铂的输注，随后将亚叶酸钙和5-Fu组合，进行输注。A组患者在所有不良反应级别中最常见的血液学不良事件是血小板减少症(47.6%)，最常见的非血液学不良反应为皮疹(28%，P=0.026)，其次为恶心(16%,P=0.314)，感觉神经病变(13%，P=0.476)，口腔炎，腹泻，指甲改变，以及便秘(P=0.027)。A组患者在血液毒性和非血液毒性中皮疹方面都显著低于B组，(P=0.024;P=0.026)；B组患者上述毒副作用较A组患者发生率高，其中血液毒性，皮疹以及便秘存在显著的组间差异(P<0.05)。可能原因为奥沙利铂(OXA)单次用量较高引起(130 mg/m2：85 mg/m2)。FOLFOX6方案对于肝转移患者的生存率有显著影响，从二者的生存率曲线图可以看出。

总之，FOLFOX6方案治疗结直肠癌肝转移疗效好且不良反应较轻，患者能耐受，值得临床推广。

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