胸腔内血管内皮抑制素注射液对老年恶性胸水患者胸腔积液血管内皮生长因子、表皮生长因子受体的影响

李 燕 赵君慧 骆玉霜 李国元 李佳艺

(青海大学附属医院肿瘤内科，青海 西宁 810000)

恶性胸水是晚期肺癌患者常见的并发症，积液可压迫肺部组织，影响患者通气功能，因此患者常表现为干咳、气急、胸闷，严重影响患者生存质量〔1〕。恶性胸水常提示预后不佳，胸水若得不到有效的治疗，患者存活时间通常<6个月。近年研究发现〔2〕，血管内皮生长因子(VEGF)及表皮生长因子受体(EGFR)水平与胸腔积液的形成具有密切的关系。VEGF可增加血管通透性，促使血管生成，而EGFR可刺激上皮细胞分化及生长，并诱导肿瘤蛋白c-fos和c-myc表达，促使VEGF分泌〔3〕。血管内皮抑制素注射液为新型抗肿瘤药物，可阻断VEGF表达，抑制肿瘤血管增生，进而抑制肿瘤生长〔4〕。本研究将探讨胸腔内注射血管内皮抑制素对肺癌恶性胸水患者生存质量及胸腔积液中VEGF、EGFR水平的影响。

1 资料及方法

1.1临床资料 2012年6月至2014年6月84例肺癌合并恶性胸水患者，纳入标准：①均经病理学或细胞学确诊为晚期非小细胞肺癌；②预计生存期>6个月；③年龄>60岁；④入组时Karnofsky评分>60分；⑤患者均签署知情同意书。排除标准：①肝肾功能不全；②对顺铂注射液或血管内皮抑制素注射液不耐受者；③入组前1个月应用过抗肿瘤药物者。随机分为观察组及对照组各42例，对照组：男 22例，女20例，年龄62～82〔平均(67.3±3.2)〕岁， TNM分期：Ⅲa期 24例，Ⅲb期10例，Ⅳ期8例。病理类型：腺癌 18例，鳞癌22例，大细胞未分化癌 2例。观察组：男 24例，女18例；年龄61～84〔平均(66.8±3.7)〕岁； TNM分期：Ⅲa期 22例，Ⅲb期12例，Ⅳ期8例；病理类型：腺癌 20例，鳞癌20例，大细胞未分化癌2例。两组性别、年龄、病理类型、TNM分期无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有患者于入院后采用胸腔B超对积液进行定位，采用广东ABEL双腔静脉导管引流积液，尽可能于2～3 d内排尽，所有患者胸腔积液经脱落细胞检查均为阳性。对照组通过胸腔闭式引流管注入地塞米松注射液(湖北恒安药业有限公司；国药准字：H42022405)5 mg+顺铂注射液(江苏豪森药业股份有限公司；国药准字：H20040813)60 mg+0.9%氯化钠注射液20 ml。观察组通过胸腔闭式引流管注入人血管内皮抑制素注射液(山东先声麦得津生物制药有限公司；国药准字：S20050088)60 mg+地塞米松注射液 5 mg+顺铂注射液60 mg+0.9%氯化钠注射液200 ml。患者用药后卧床休息1 h，每10 min翻身1次，依次采取俯卧位、侧卧位、俯卧位、健侧卧位。

1.3疗效评价 采用WHO实体瘤疗效评价标准对两组治疗效果进行评价，完全缓解(CR)：胸腔积液完全消失且维持时间>4 w；部分缓解(PR)：胸腔积液较治疗前减少≥50%，积液压迫胸腔症状明显改善且维持时间>4 w；无效(SD)：胸腔积液较治疗前减少<50%,胸腔积液压迫症状较治疗前无明显变化，且维持时间>4 w；进展(PD)：胸腔积液较治疗前明显增加或无改变，积液压迫胸腔症状加重。总有效率(RR)包括CR、PR。治疗前后生活质量采用Karnofsky评分，分值越高患者生活质量越高。不良反应参照NCI-CTC3.0版药物不良反应分级标准，不良反应分级为0～Ⅴ级。

1.4VEGF、EGFR试剂盒水平测定 分别于治疗前、后抽取患者胸腔积液3 ml，采用ELISA法测定两组胸腔积液中VEGF、EGFR水平，VEGF试剂盒由上海纪宁实业有限公司提供，EGFR试剂盒由上海拜力生物科技有限公司提供，操作过程严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.5统计学方法 采用SPSS17.0进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组近期治疗效果对比 观察组近期总有效率(95.24%，CR 24例、PR 16例、SD 2例，RR 40例)与对照组(76.19%，CR 15例，PR 17例、SD 6例、PD 4例，RR 32例)差异有统计学意义(χ2=26.470,P<0.05)。

2.2两组治疗前后生活质量对比 两组治疗后Karnofsky评分显著高于治疗前(P<0.05)，且观察组显著高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后生活质量对比分，n=42)

2.3两组治疗前后VEGF、EGFR水平对比 观察组治疗后VEGF、EGFR水平显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后VEGF、EGFR水平对比

2.4两组不良反应对比 观察组(恶心呕吐及胸痛各2例，发热及血液系统疾病各1例)和对照组(恶心呕吐、腹痛、发热各1例，血液系统疾病3例)均为Ⅰ～Ⅱ级。两组停药后症状自行消失或缓解。

3 讨 论

胸膜腔是胸膜壁层与脏器层之间存在的间隙，在一般情况下，胸腔内少量的液体可起到润滑作用，其生成与吸收处于一种动态平衡，但在病理状态下，胸腔液体产生增多或吸收减少可导致液体在胸膜内异常积聚，最终形成胸腔积液。恶性胸腔积液是肺癌患者常见的并发症，其发生原因与肿瘤阻塞壁层胸膜淋巴管、血管或纵隔淋巴结发生转移后可导致胸腔积液回流受阻，或炎症及肿瘤直接侵犯毛细血管导致其通透性增加有关〔5〕。研究指出〔6〕，肿瘤细胞可刺激通过分泌VEGF及EGFR等细胞因子从而刺激肿瘤新生血管生成或增加毛细血管通透性，增加毛细血管渗透性，打破积液吸收与生成动态平衡，导致积液生成增多。

VEGF为多功能细胞因子，可通过旁分泌或自分泌的方式作用于血管内皮细胞，并可参与血管内皮细胞特异性受体结合，促使血管形成，其在血清中表达水平可作为血管生成活性的评价指标〔7〕。VEGF可参与增加微血管通透性，提高细胞质钙离子浓度，改变胞外基质结构，以促进血管生成及生长。Ren等〔8〕对68例不同性质的胸腔积液患者胸水中VEGF水平进行测定，结果显示，渗出液中VEGF水平显著高于漏出液，且恶性肿瘤患者VEGF表达水平高于结核性胸膜炎所致的胸液增加。Wang等〔9〕研究指出，肺癌患者恶性胸水中VEGF水平与患者预后具有密切的关系，VEGF水平可作为肺癌患者预后的评价指标。EGFR属于细胞膜表面糖蛋白受体，其高表达水平与肿瘤增生、黏附、侵袭、转移等生理病理过程具有密切的关系。在正常肺组织中，EGFR多呈不表达或低表达，而在肺癌患者中往往呈高表达。EGFR表达水平与肿瘤分化程度、恶性程度、对放化疗敏感性及预后具有密切的关系。韩宝惠等〔10〕研究发现，肺癌患者胸水中EGFR表达水平显著高于结核性胸膜炎所致的胸腔积液患者。

人血管内皮抑制素直接与VEGF受体结合，阻断VEGF受体及其下游分子磷酸化，从而阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤生长〔11〕。Doval等〔12〕应用人血管内皮抑制素联合顺铂胸腔内注射治疗肺癌恶性胸水患者，其总有效率(78.1%)显著高于顺铂药物组(40.6%)。本研究结果提示人血管内皮抑制素治疗恶性胸水的作用机制主要通过抑制VEGF、EGFR水平，阻断肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤增生、黏附、侵袭及转移等一系列生理过程，减轻血管渗透性，从而减少液体在胸膜内积聚，有利于积液吸收，促进患者预后。同时血管内皮抑制素不会增加患者不良反应发生率，安全有效。

4 参考文献

1李 娜,金子良,刘竹君，等.重组人血管内皮抑制素注射液联合化疗多周期治疗晚期非小细胞肺癌的疗效〔J〕.中华肿瘤杂志,2011；33(12):937-42.

2沈国满.重组人血管内皮抑制素注射液对老年转移性乳腺癌患者疗效及对血清血管内皮细胞生长因子和基质金属蛋白酶-9的影响〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(19):4274-5.

3黄 莉.重组人血管内皮抑制素注射液对中、晚期胃癌的疗效及对血清基质金属蛋白酶-14水平的影响〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(19):4280-1.

4Zhao WY, Chen DY, Chen JH,etal.Effects of intracavitary administration of endostar combined with Cisplatin in malignant pleural effusion and ascites〔J〕.Cell Biochem Biophys,2014;70(1):623-8.

5Ma X, Yao Y, Yuan D,etal.Recombinant human endostatin endostar suppresses angiogenesis and lymphangiogenesis of malignant pleural effusion in mice〔J〕.PLoS One,2012;7(12):163-9.

6李 豪,姬发祥,李晓琴,等.奥沙利铂联合多西他赛与奥沙利铂联合多西他赛和重组人血管内皮抑制素注射液治疗进展期胃癌疗效对比〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(16):3543-4.

7李 豪,姬发祥,马金华,等.重组人血管内皮抑制素注射液联合顺铂和博来霉素治疗肿瘤患者恶性胸腔积液30例〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(18):3998-9.

8Ren Z, Wang Y, Jiang W,etal.Anti-tumor effect of a novel soluble recombinant human endostatin:administered as a single agent or in combination with chemotherapy agents in mouse tumor models〔J〕.PLoS One,2014;17,9(9):185-7.

9Wang Y, Fan X, Zhang C,etal.Identifying radiographic specificity for phosphatase and tensin homolog and epidermal growth factor receptor changes: a quantitative analysis of glioblastomas〔J〕.Neuroradiology,2014;17(5):39-43.

10韩宝惠,修清玉,王慧敏,等.紫杉醇卡铂联合重组人血管内皮抑制素注射液治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及生活质量分析〔J〕.中华肿瘤杂志,2011;33(11):854-9.

11罗家友,华 锋,王 斌,等.重组人血管内皮抑制素注射液联合博来霉素注射液治疗肺癌胸腔转移的疗效观察〔J〕.中国医师进修杂志,2012;35(4):31-2.

12Doval DC,Azam S,Sinha R,etal.Expression of epidermal growth factor receptor, p53, Bcl2, vascular endothelial growth factor, cyclooxygenase-2, cyclin D1, human epidermal receptor-2 and Ki-67:association with clinicopathological profiles and outcomes in gallbladder carcinoma〔J〕.J Carcinog,2014;13:96-102.