肝癌患者微创治疗前后血清AFP、SF、DCP水平变化与预后的相关性

刘 巍 温春阳 王爱平 董 岚 陈 倩 王 瑶 孙亚臣 郝 锐

(北华大学肝病研究所，吉林 吉林 132001)

肝细胞癌(HCC)简称肝癌，占原发性肝癌的90%以上，其死亡率在恶性肿瘤中居第2位〔1〕，我国新近HCC发病率极高，占全世界50%以上〔2〕，外科手术切除、射频消融(RFA)、肝动脉化疗栓塞(TACE)和肝移植是目前治疗肝癌的主要措施。甲胎蛋白(AFP)是诊断HCC的一种特异性肿瘤标志物，具有早期诊断及鉴别诊断的作用〔3〕，并且已有研究证实，AFP可用来预测肿瘤远处转移及患者预后。血清铁蛋白(SF)以肝实质细胞中含量最多，可作为肝脏疾病的重要参考指标，但对HCC患者评估病情和预后的临床意义待进一步研究〔4〕。异常凝血酶原(DCP)由肝细胞合成，被证实是一种对诊断及预后评价有重要临床意义的肝肿瘤标志物〔5〕。本研究通过比较HCC患者微创治疗前后血清AFP、SF、DCP的水平变化,旨在探讨其在评价HCC治疗效果以及对患者预后的影响，为临床提供理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2009～2013年我院确诊并首次进行RFA和TACE术治疗的HCC患者43例(RFA治疗24例、TACE治疗19例)，年龄60～79〔平均(68.3±7.8)〕岁。均符合2011版《原发性肝癌诊疗规范》且无其他严重并发症、癌栓和远处转移。

1.2分组标准 将患者治疗前血清AFP、SF和DCP的值作为基线，分为术后AFP、SF和DCP值下降超过50%组(A1、B1和C1组)，术后AFP、SF和DCP值升高及降低变化在50%以内组(A2、B2和C2组)。分别比较A1和A2、B1和B2、C1和C2之间的总生存时间(OS)。

1.3研究方法 标本采集：于术前2 d和术后7 d采集患者肘静脉血5 ml，于离心机分离血清后置于-80℃的冰箱备用,并统一检测。 肿瘤标志物的测定：用酶联免疫法检测DCP，用化学发光微粒子免疫法检测AFP和SF。

1.4统计学方法 应用SPSS20.0软件进行分析，用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间差异性比较采用log-rank检验，并绘制生存曲线图。

2 结 果

A1组和A2组的1年OS(95.50% vs 81.00%)无明显差别(P>0.05)，2年OS(81.80% vs 52.40%)差异显著(P<0.05)，A1组和A2组生存曲线对比见图1。B1和B2组的1年(88.00% vs 88.9%)、2年OS(72.00% vs 61.10%)无明显差别(P>0.05)。C1组和C2组的1年OS(95.70% vs 80.00%)无明显差别(P>0.05)，2年OS(88.00% vs 38.90%)差异显著(P<0.05)，C1组和C2组生存曲线对比，见图2。

图1 A1与A2组2年生存曲线对比

图2 C1与C2组两年生存曲线对比

3 讨 论

HCC是我国最常见恶性肿瘤之一，患病人数约占全球肝癌的55%〔6〕。由于HCC患者的早期症状常不明显，就诊时大多已是中晚期，漏诊率约为30%～40%〔7〕，这是目前HCC患者低生存率的原因之一。近几年，HCC的发病率及病死率呈明显上升的趋势〔8〕。目前，HCC的诊断主要依靠影像学技术，但有些并不能确定其病变性质。研究证实〔9〕，联合检测血清肿瘤标志物有助于提高HCC的诊断率，对HCC患者治疗效果、复发转移及预后也有一定的临床价值。肿瘤标志物是肿瘤细胞所产生或分泌，并释放到血液、细胞及体液中，反映肿瘤存在和生长的一类物质。目前AFP是HCC的重要肿瘤标志物，在肝癌的早期诊断、治疗监测、治疗效果及预后评价等方面都有重要意义〔10〕。近来，有报道称血清AFP值的变化能反映中、晚期HCC患者的系统化疗以及经动脉栓塞化疗的效果。一些研究表明AFP对HCC患者预后有非常重要的价值〔11〕,HCC患者术后几天内AFP的下降可以反映个体对手术的良好反应〔12〕。

本研究说明在微创治疗前后血清AFP和DCP早期变化能用来评价患者的治疗效果以及预后，这和许多学者的报道相一致。有报道称血清SF水平可以作为患者的一个预后指标，然而在此研究中，B1与B2组的2年OS时间相比无明显差别，可能因血清SF患者的生存影响较小，加上本研究的病例数有限。另外RFA与TACE疗效无明显差异，但有报道提出RFA的远期疗效优于TACE疗效，需要进一步延长随访时间以及扩大样本量来验证此结果。结合患者的多种危险因素分析，肝功能分级是微创治疗手术后影响HCC患者生存时间的独立危险因素，其他危险因素无统计学意义，可能与此次研究的病例来源局限有关，需要多中心的前瞻性研究来进一步验证此研究的结果。总之，临床医师可以根据治疗之后的血清AFP、SF和DCP等多种标志物早期应答来评价治疗效果和调整进一步的治疗方式。因此，对于那些无应答的患者可以考虑应用辅助性的化疗。更重要的是能够给予患者最快速有效的治疗以及节省医疗消耗，延长患者生存时间。血清标志物测量是简单、快速和价格低廉的检查。在世界上大部分地区是操作独立和通用的方法，并且在没有可靠影像学评估的国家和地区可能具有极其特殊的价值。

Chan等〔13〕报道晚期HCC患者在经过系统化疗之后血清AFP值与基线相比下降>20%，有较好的影像学应答以及较长的OS。因为HCC患者合并肝硬化和肝炎会对AFP检测值的波动有较大的影响，所以本研究选择相对较高的50%作为标准来发现肿瘤标志物术前术后的变化与HCC患者预后的关系，而最大程度减少其他因素的影响，Vora等〔14〕提出晚期HCC患者在经过系统治疗之后血清AFP值与基线相比下降>50%是判定患者治疗效果的一个十分有用的指标。此外，Shao等〔15〕认为血清AFP早期应答是预测患者治疗效果和患者预后的重要替代指标。Weismüller等〔16〕提出SF浓度不仅能预测肝移植前死亡率而且能预测肝移植后的死亡率。有报道称在局部热消融治疗前DCP水平的增高能显著降低患者生存率〔17〕。

综上所述，微创治疗前后血清肿瘤标志物AFP、DCP的变化可以对临床预后结果做出有效的评价，SF作为影响肝癌术后的因素仍有待进一步研究。

4 参考文献

1葛均波，徐永健.内科学〔M〕.第8版.北京:人民卫生出版社,2013：429.

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3龚显恩,刘 娟.肝硬化合并肝癌患者血清甲胎蛋白、胆碱酯酶、总胆汁酸水平与Child-Pugh分级间的相互关系〔J〕.检验医学,2012;27(1):79-80.

4王晓伟，赵詹东，张 勇.肿瘤标志物在肝癌早期诊断中的联合应用〔J〕.河北医药，2013;35(6):821-2．

5龚丽敏.异常凝血酶原在原发性肝癌诊断中的临床应用〔J〕.河北医科大学学报,2012;33(5):600-1.

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8袁树芳，吴 涛，苏中振，等．原发性肝癌常规超声漏诊原因分析〔J/CD〕.中华医学超声杂志：电子版,2012;9(9):24-6.

9余幼林，秦成坤，崔现平，等．上皮细胞黏附分子与肝癌诊断的研究进展〔J〕.中国普通外科杂志，2012;21(7)：873-6.

10Shan YF，Huang YI，Xie YK，etal．Angiogenesis and clinicopathologic characteristics in different hepatocellular carcinoma subtypes defined by EpCAM and alpha-fetoprotein expression status〔J〕.Med Oncol,2011;28(4):1012-6．

11Dhanasekaran R,Kooby DA,Staley CA,etal.Prognostic factors for survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma undergoing chemoembolization with doxorubicin drug-eluting beads:a preliminary study〔J〕.HPB (Oxford),2010;12(3):174-80.

12Hsieh CB,Chen TW,Chu CM,etal.Is inconsistency of alpha-fetoprotein level a good prognosticator for hepatocellular carcinoma recurrence〔J〕.World J Gastroenterol,2010;16(24):3049-55.

13Chan SL,Mo FK,Johnson PJ,etal.New utility of an old marker:seriala-fetoprotein measurement in predicting radiologic response and survival of patients with hepatocellular carcinoma undergoing systemic chemotherapy〔J〕.J Clin Oncol,2009;27(3):446-52.

14Vora SR,Zheng H,Stadler ZK,etal.Serum alpha-fetoprotein response as a surrogate for clinical outcome in patients receiving systemic therapy for advanced hepatcellular carcinoma〔J〕. Oncologist,2009;14(7):717-25.

15Shao YY,Lin ZZ,Hsu C,etal.Early alpha-fetoprotein response predicts treatment efficacy of antiangiogenic systemic therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma〔J〕.Cancer,2010;116(19):4590-6.

16Weismüller TJ,Kirchner GI,Scherer MN,etal.Serum ferritin concentration and transferrin saturation before liver transplantation predict decreased long-term recipient survival〔J〕.Hepatology,2011;54(6):2114-24.

17Toyoda H,Kumada T,Kaneoka Y,etal.Prognostic value of pretreatment levels of tumor markers for hepatocellular carcinoma on survival after curative treatment of patients with HCC〔J〕.J Hepatol,2008;49(2):223-32.