调强放疗联合紫杉醇及恩度治疗老年局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效

王 岚 刘 畅 巩传凤

(吉林省肿瘤医院，吉林 长春 130021)

我国目前对局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗以同步化放疗为主。但由于老年患者常合并心、脑血管等多种疾病，较难耐受常规化疗和大面积常规放疗，故探讨一种适合老年肺癌的综合治疗方法非常重要。众多学者进行了各种放化同步治疗的临床研究〔1〕，但国内目前尚无调强放疗联合紫杉醇及恩度治疗老年局部晚期NSCLC 的临床报道。本研究回顾性分析调强放疗联合紫杉醇及恩度治疗老年局部晚期NSCLC 的近期疗效及毒副作用。

1 材料与方法

1.1一般资料 将2009年7月至2011年1月我院收治的符合条件的75例老年NSCLC患者分为调强加紫杉醇加恩度治疗组(调强+紫+恩组)37例和适形放疗治疗组(适形组)38例。所有患者均符合以下条件：年龄65～85岁；预计生存时间≥3个月；经病理组织学证实的NSCLC患者，KPS 评分≥70 分，经胸部CT、脑MR、ECT及超声证实为 ⅢA/ⅢB期(不包括胸腔积液)的初治患者；血常规、肝肾功及心电图均无放化疗及应用恩度禁忌证。调强+紫+恩组：男22例，女15例，中位年龄 74岁，ⅢA期17例，ⅢB期20例；肺腺癌19例，肺鳞癌18例。适形组：男24例，女14例，中位年龄 71岁，ⅢA期23例，ⅢB期15例；肺腺癌15例，肺鳞癌23例。两组基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2放疗方法 适形放疗：在模拟CT机下进行定位，CT扫描，层厚3 mm。靶区勾画: 大体肿瘤体积(GTV) 为临床和影像学检查所能确定的肿瘤范围，包括原发肿瘤GTV和受累区域转移淋巴结GTV;临床靶体积(CTV)为GTV外放6～8 mm(鳞癌为6 mm，腺癌为8 mm)，计划靶体积(PTV) 根据摆位误差和呼吸动度决定。放射源采用6 MV-X线直线加速器。计划标准为90％ PTV达处方剂量。采用3～7个野进行适形放疗。照射剂量60～66 Gy，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w。调强放疗(MRT):在模拟CT机下定位，CT扫描，层厚3 mm，肺窗下可见的原发肿瘤区域为GTVnx; 肺门、纵隔及锁上肿大淋巴结为GTVnd; CTV为GTV 外放6～8 mm( 鳞癌为6 mm，腺癌为8 mm)，加上受侵的淋巴结引流区; GTVnx、GTVnd 及CTV 向头脚方向外扩1 cm，向其他方向外扩0.5 cm 为PGTVnx、PGTVnd 及PTV。95％ PGTVnx、PGTVnd及PTV分别予60～70 Gy、60～70 Gy及50～60 Gy。1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 d/w。以上两组危及器官剂量限制:双肺V20≤25％，脊髓PRVmax≤45 Gy，心脏V30≤40％，心脏V40≤20％。

1.3同步化疗及恩度治疗 调强放疗第2天开始，给予紫杉醇60 mg(加入生理盐水250 ml中，静滴3 h)每周1次;化疗前12 h口服地塞米松7.5 mg，于紫杉醇前0.5 h静脉滴注地塞米松10 mg、西米替丁300 mg、雷莫司琼300 mg，肌肉注射异丙嗪25 mg。第1周期化疗第1天(调强放疗第2天)开始，恩度15 mg/d，连续静点14 d(恩度15 mg+生理盐水500 ml，静滴3～4 h)。

1.4评价指标 治疗期间每日观察早期反应，治疗过程中出现白细胞、红细胞、血红蛋白及血小板下降者给予粒细胞集落刺激因子、益比奥及特比澳对症治疗。放疗后1个月，按世界卫生组织(WHO)实体瘤近期疗效标准评价。完全缓解(CR)加部分缓解(PR)合计为有效。骨髓抑制按WHO分级标准〔2〕，放射性食管炎及放射性肺炎按RTOG/EORCT分级标准〔3〕判定。

1.5统计学方法 应用SPSS12.10软件运用Pearsonχ2检验。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 见表1。

2.2两组1年及2年生存率比较 见表2。

2.3两组急性毒性反应比较 见表3。

表1 两组近期疗效比较〔n(％)〕

表2 两组1年及2年生存率比较〔n(％)〕

表3 两组不良反应比较〔n(％)〕

3 讨 论

肺癌的发病率40岁以后逐年上升，70岁达高峰，老年肺癌的比例逐渐增高。NSCLC约占肺癌的80％左右，预后较差，5年生存率仅13％～15％。由于肺癌早期诊断比较困难，因而临床所见多为局部晚期患者，失去手术机会。对于老年局部晚期NSCLC患者，放化疗联合优于单纯放疗，同期放化疗优于序贯放化疗已成共识〔4〕。

放疗是不能手术治疗的NSCLC的主要治疗手段之一，提高肺癌局部控制率，同时最大限度地减少正常组织的损伤程度，降低放疗远期并发症的发生率，是放射治疗肺癌的目标。常规的二维放疗由于照射野大，过多的正常肺组织、食管和心脏等重要器官被包括在照射野内，受放射性肺炎等并发症的限制，照射剂量难以有较大的提高，且对局部正常组织的近期和远期不良反应不容忽视。所以，老年肺癌患者多采用适形放疗和调强放疗。3D适形放疗(3D-CRT)是一种高精度的放射治疗，利用CT图像重建三维的肿瘤结构，通过在不同方向设置一系列不同的照射野，并采用与病灶形状一致的适形挡铅，使得高剂量区的分布形状在三维方向(前后、左右、上下方向)与靶区形状一致，同时使病灶周围正常组织的受量降低。IMRT即调强适形放射治疗是适形放疗的一种，要求辐射野内剂量强度按一定要求进行调节。它是在各处辐射野与靶区外形一致的条件下，针对靶区三维形状和要害器官与靶区的具体解剖关系对束强度进行调节，单个辐射野内剂量分布不均匀但是整个靶区体积内剂量分布比3D-CRT治疗更均匀。3D-CRT与MRT的主要区别是：3D-CRT主要是指射线束的形状能完全适应肿瘤的形状，但照射野内的剂量均匀。MRT是在3D-CRT技术基础上发展起来的，除了完全具备3D-CRT的优点外，照射野内的剂量强度可以按治疗肿瘤的需要调节，放疗在给整个肿瘤照射的同时可以对容易复发的部位更强照射。总的说来，与3D-CRT相比，MRT在控制肿瘤和保护周围正常组织两方面都有优势，特别对于肺癌肿块距离关键器官(如脊髓)较近时优势更为明显。也就是说，3D-CRT可以最大限度提高靶区剂量，达到最佳的放疗效果，同时可最大限度保护正常组织，降低放疗反应，这对于老年人来说意义重大。

化疗也是NSCLC的主要手段之一，但老年患者由于生理功能减退，肝脏、肾脏、骨髓等重要脏器功能减退，导致药物对机体的影响明显不同于中青年患者。同时，老年患者基础疾病较多，因而治疗具有特殊性。临床研究表明：单药与最佳支持治疗相比具有优势，且单药与联合化疗相比在中位生存期、肿瘤进展时间方面无统计学意义〔5〕。考虑老年患者化疗的耐受性差，依从性差，我们选择毒副反应较温和的新一代化疗药物紫杉醇。紫杉醇是从红豆杉属植物中分离的天然抗肿瘤药，为新型抗微管药物，在放疗的同时可以起到放疗增敏的作用。紫杉醇每周方案同步放、化疗的依据：①紫杉醇的抗癌作用是时间依赖性，延长药物与肿瘤细胞的接触时间可以增加细胞毒作用〔6〕；②紫杉醇维持血浓度在0.01～0.05 μmol/L 所需的剂量，每周方案较常规方案更低〔7〕；③紫杉醇通过G2/M阻滞而产生放射增敏作用〔8〕。另外，笔者刻意在放疗过程中使用含紫杉类的同步化疗方案，因为要使用激素，也预防和减少放射性肺炎的发生。

肿瘤血管的生长是一种病理性表现〔9〕，促血管生成因子的作用占主导地位，如果选择血管抑制剂这一靶点进行治疗将使治疗更安全、毒副作用更小。恩度能够特异性抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤生长，其机制包括: 影响血管内皮生长因子传导通路和蛋白水解酶的活性，对内皮细胞迁移产生影响，诱导内皮细胞凋亡，调节细胞的生长周期以及下调处于生长的内皮细胞的许多基因和其产物等，因而具有抗肿瘤血管生成的作用〔10〕。实验研究证实抗肿瘤血管新生或抗血管靶向治疗都有放疗增效的作用〔11〕。恩度是目前已知作用最强的内源性血管生成抑制物，体外及动物实验发现恩度对活化的肿瘤血管内皮细胞有特异的细胞毒作用并抑制其迁移、阻断肿瘤新生血管形成，对动物原发瘤、移植瘤均有明显的抑瘤作用。研究还表明，恩度不仅对多种肿瘤有作用，而且反复使用不会产生抗药性，尤其是没有明显毒副反应〔12，13〕，更加适合老年肿瘤患者应用。

老年局部晚期NSCLC的治疗是以延长生存时间，改善生活质量为原则。 紫杉醇、恩度与调强放疗联合应用治疗老年局部晚期NSCLC 有其合理性，三者互相补充，协同发挥抗肿瘤作用，且老年患者有较好的耐受性，通过改善局部控制和消灭微小转移灶，提高生存率，临床应用安全，值得临床推广。

4 参考文献

1邹兰林.多西紫杉醇联合卡铂化疗结合同步三维适形放疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中的临床应用〔J〕.中国现代药物应用，2010；4(12):125-6.

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4Curran W，Scott CB，Langer CJ，etal.Long-term benefit is observed in a phase Ⅲ comparison of sequential vs.concurrent chemoradiation therapy for patients with unresectable stage Ⅲ NSCLC (RTOG 9410)〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2003；22:2499.

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9Griffioen AW，Barendsz-Janson AF，Mayo KH，etal.Angiogenesis，a target for tumor therapy〔J〕. J Lab Clin Med，1998;132(2):363.

10王 竟，王金万.内皮抑素研究新进展〔J〕.国外医学·肿瘤学分册，2004;31(1):15-8.

11Dietmar WS，著.韩宝惠,主译.肿瘤血管靶向治疗〔M〕.北京: 人民卫生出版社，2007:87-91.

12Folkman J.Antiangiogens is in cancer therapy-endostatin and its mechanisms of action〔J〕.Exp Cell Res，2006;312(5):594-607.

13Oc Reilly MS，Boehm T，Shing Y，etal.Endostatin: an endogenous inh ibitor of angiogenesis and tumor growth〔J〕.Cell，1997;88(2):277-85.