血管紧张素Ⅱ与2型糖尿病动脉粥样硬化的相关性

周竟雄 黄春玲 陈晓毓 吴晓鸿 林夏鸿 李希圣 万绍华

(福建医科大学附属第二医院内分泌科,福建 泉州 362000)

动脉粥样硬化(AS)导致的血管并发症是2型糖尿病(T2DM)致死致残的主要原因，早期发现和干预与糖尿病有关的危险因素对于减少心血管病变有重要意义〔1〕。由于颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加与心血管疾病的发生风险独立相关，已被广泛用作反映AS的指标〔2〕。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是肾素-血管紧张素系统(RAS)主要的功能性成分，可通过诱导炎症反应、细胞凋亡及产生氧自由基等多方面参与AS的病理过程，但目前AngⅡ与AS的关系研究多局限于动物和离体细胞试验。本研究旨在通过对T2DM患者进行血浆AngⅡ及颈总动脉内膜超声检测，探讨血浆AngⅡ水平与T2DM患者颈动脉内膜病变的关系，为糖尿病AS的防治提供依据。

1 对象与方法

1.1对象 糖尿病组选自2011年12月至2013年8月我院内分泌科住院T2DM患者110例，诊断和分型标准参照1999年WHO的标准，男58例，年龄(63.3±9.6)岁，女52例，年龄(62.9±9.4)岁，颈总动脉内膜厚度(IMT)(1.03±0.29)mm，60.9％ IMT水平≥0.9 mm或有斑块形成，68例(61.8％)伴发高血压，其中21例(30.9％)入组时血压已控制<140/90 mmHg。根据IMT水平分为3个亚组：颈动脉内膜正常组(IMT)：IMT<0.9 mm，男23例，女20例，年龄(61.6±11.3)岁；CIMT组：0.9 mm≤ IMT<1.1 mm，男17例，女18例，年龄(62.0±8.4)岁；颈动脉内AS组：IMT≥1.1 mm或有斑块形成，男18例，女14例，年龄(64.8±9.0)岁。正常对照组为同期我院的健康体检者30例，其中男18例，女12例，年龄(60.5±9.0)岁。排除标准：(1)入组前8 w内服用利尿剂、Ang转换酶抑制剂、Ang受体拮抗剂、噻唑烷二酮类降糖药及降脂药；(2)糖尿病急性并发症；(3)急性感染、泌尿系统病变；(4)全身系统性疾病如慢性心功能衰竭、肝肾功能不全等。

1.2方法 采血前3 d适当限制钠盐摄入，入选对象测量卧位血压、身高、体重；体重质量指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)；所有受试对象空腹8 h以上采集静脉血5 ml分离血清后检测空腹血糖(FPG)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，生化指标用CX-5型全自动生化分析仪检测(美国BECK-MAN公司)；静脉血3 ml置于EDTA抗凝管中用Bio-BAD-10型糖化血红蛋白测定仪高效液相色谱法测定(美国Bio-Rad公司)糖化血红蛋白(HbA1c)；静脉血3 ml 1 h离心后取血浆-70℃保存备检AngⅡ，血浆AngⅡ用放射免疫法测定，试剂购自北京原子能高科技股份有限公司。颈动脉超声波检查：由专人用日本ALOKA多普勒超声诊断仪(探头频率8～12 MHz)测量，分别测量双侧颈总动脉、颈总动脉分叉和颈内动脉，在颈总动脉膨大下1 cm以远处测3次，取其平均值作为受试者的CIMT。

2 结 果

2.1T2DM患者3个亚组间临床资料比较 与颈动脉内膜正常组比较，CIMT组及颈动脉内膜AS组的AngⅡ 及CIMT水平均明显升高(均P<0.01)。与CIMT组比较，颈动脉内膜AS组CIMT水平明显升高(P<0.01)，Ang-Ⅱ水平亦较高(P<0.05)。三组间性别构成比、年龄、糖尿病病程、TG、TC、HDL-C、LDL-C 、FPG 、HbA1c、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及BMI差异无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2糖尿病组与对照组临床资料比较 T2DM组HDL-C、FPG、HbA1c、Ang-Ⅱ、CIMT水平与正常对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)，糖尿病组LDL-C水平与对照组比较差异亦有统计学意义(P<0.05)，两组间性别构成比、年龄、TG、TC、SBP、DBP及BMI比较差异无统计学意义(均P>0.05)。见表2。

2.3T2DM患者中男性与女性临床资料比较 T2DM组男性TC、HDL-C、LDL-C、SBP、BMI水平高于女性(P<0.05)，两性间年龄、糖尿病病程、TG、FPG 、HbA1C、DBP、Ang-Ⅱ及CIMT水平差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

2.4CIMT增厚影响因素的相关性分析 T2DM组患者CIMT厚度与糖尿病病程、FPG、HbA1c、LDL-C、AngⅡ水平呈正相关(r=0.254，0.329，0.438，0.255,0.607，均P<0.01)，与年龄、BMI呈弱正相关(r=0.239，0.234；P=0.024，0.016)，与HDL-C水平呈负相关(r=-0.380，P<0.01)。以CIMT为因变量，以年龄、病程、BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、Ang-Ⅱ为自变量，进行多元逐步线性回归分析，结果显示，AngⅡ、HbA1c、LDL-C、BMI是影响CIMT厚度的危险因素，其标准回归系数分别为0.011(P<0.01)、0.013(P<0.01)、0.051(P<0.01)和0.013 (P=0.041)。

表1 糖尿病不同组间临床资料比较

表2 糖尿病组与对照组临床资料比较

表3 T2DM组中男性与女性临床资料比较

2.5AngⅡ影响因素的简单相关性分析 T2DM组患者血浆AngⅡ水平与CIMT呈正相关(r=0.529，P<0.01)，与SBP及DBP呈弱正相关(r=0.232，0.248；P=0.044，0.031)。在校正SBP及DBP后，血浆AngⅡ水平仍与CIMT相关(r=0.532，P<0.01)。

3 讨 论

糖尿病是心血管病变发生的一个重要危险因素。糖尿病患者AS病变程度较同年龄、同性别的非糖尿病患者更重、死亡率更高，2001美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NCEP ATPⅢ)首先提出糖尿病是冠心病等危症的结论。

新近的研究表明糖尿病患者CIMT增加的危险因素包括年龄、性别、糖尿病病程、BMI、血压、血脂、HbA1c等〔3～6〕，但不同研究结论并不一致，考虑与入组人群的种族、糖尿病病程、病情严重程度、病例数不同有关〔5，6〕。本研究证实LDL-C在血管内皮功能障碍致AS的发病机制中起主要作用，HDL-C是AS的保护因素〔3，7〕。研究显示，胰岛素可通过调整血管内皮诸如NO、前列腺素等扩血管物质的释放，刺激或抑制交感神经系统，保护血管平滑肌细胞免受氧化应激所诱导的细胞凋亡，胰岛素缺乏和胰岛素抵抗会减弱这种舒张血管和抗氧化作用〔6，8〕。本研究证实肥胖、高血糖的程度及持续时间与糖尿病大血管并发症及心血管风险增加相关〔3，7〕，T2DM患者可由于胰岛功能下降、糖基化终末产物堆积及胰岛素抵抗增加氧化应激导致血管内皮细胞损害〔8〕。

资料显示，一般男性CIMT厚于女性〔3，6〕。本研究中糖尿病组男性与女性之间CIMT水平比较无统计学差异，可能与入组的T2DM女性患者平均年龄>62岁，多为绝经后妇女，血中雌激素水平低，降低了对血管的保护作用有关〔5〕。

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，对于合并高血压的糖尿病患者，严格的血压控制能更好地降低糖尿病终点、糖尿病死亡率、卒中和心血管终点发生率。研究表明，T2DM患者血压控制达标可使已发生动脉粥样硬化的CIMT变薄〔9〕。

研究发现，AngⅡ作为代表炎症和内皮功能障碍的一种重要的血生物标志物参与AS的病理过程。本研究说明AngⅡ的致AS作用可能独立于其对血压的效应，与有关动物研究结论一致〔10〕。另外提示血浆AngⅡ在人AS的发生、发展也可能有重要作用。

综上，Ang-Ⅱ、HbA1c、LDL-C、BMI水平升高与CIMT的增厚密切相关，使用Ang转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂降低血浆AngⅡ水平及控制HbA1c、LDL-C、BMI水平有助抗AS、降低T2DM患者心血管风险。本研究对血浆AngⅡ的测定可能产生一定影响，有待更严格控制混杂因素影响并包含门诊病例的大样本临床研究以进一步探讨血浆Ang-Ⅱ等心血管危险因子与AS的关系。

4 参考文献

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