胰腺导管腺癌患者癌组织中切除修复交叉互补基因1、Furin和10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物的表达及意义

段志英 朱秀芳 王 竞 霍晓辉

(河北医科大学第一医消化内科,河北 石家庄 050031)

胰腺导管腺癌常发生在50岁以上的中老年人；由于诊治困难，常预后不良；其高危因素多，如苯接触、吸烟等。近来更多研究认为机体基因和蛋白的表达失常对肿瘤的发生和进展起重要作用〔1〕。切除修复交叉互补基因(ERCC)1是核苷酸切除修复过程中的关键因素，与多种肿瘤的恶变有关〔2〕。Furin蛋白(Furin)是蛋白前体加工酶家族中的重要成员，参与肿瘤恶变和转化过程〔3〕。10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源物(PTEN)是人类发现的第1个具有磷酸酯酶活性的抑癌基因，其能通过脱磷酸化作用调节细胞内信号传导通路，从而调节细胞的生长、发育及抑制肿瘤细胞增殖、黏附和转移〔4〕。本文探讨胰腺导管腺癌患者癌组织中ERCC1、Furin和PTEN的表达。

1 材料和方法

1.1临床资料 近4年我院行胰腺导管腺癌切除的术后组织及临床资料作为观察组，共78例，年龄50～84岁，平均68.2岁。其中男40例，女38例。纳入均经病理医师再次确诊，并符合世界卫生组织(WHO)的诊断标准。其中高分化48例，中分化20例，低分化10例。同时选取同期在我院确诊为胰腺上皮性良性肿瘤50例作为对照组，其中浆液性囊腺瘤25例，黏液性囊腺瘤25例，年龄51～82岁，平均67.4岁，其中男26例，女24例。两组一般临床资料无明显差别，具有可比性。

1.2免疫组化检测ERCC1、Furin和PTEN蛋白的表达 ERCC1、Furin和PTEN蛋白的检测均应用免疫组化SP法。操作均由同一主管技师进行，严格按实验步骤，严格质量控制。

1.3ERCC1、Furin和PTEN蛋白检测结果的判定方法 ERCC1以细胞质和(或)细胞核内出现棕黄色颗粒为阳性细胞，Furin和PTEN均以细胞质中出现棕黄色颗粒为阳性细胞。每张切片选择5个400倍的高倍视野，取其平均值作为样本最终的阳性表达率，以阳性细胞≥25%定为阳性，以阳性细胞<25%定为阴性。

1.4统计学方法 采用SAS6.12软件进行χ2检验、线性相关分析。

2 结 果

2.1两组中ERCC1、Furin和PTEN蛋白表达阳性率的比较 观察组中ERCC1和PTEN表达的阳性率明显低于对照组，Furin表达的阳性率明显高于对照组(P均<0.000 1)。见表1。

表1 两组中ERCC1、Furin和PTEN蛋白表达阳性率的比较〔n(%)〕

2.2ERCC1、Furin和PTEN在观察组不同临床特征中表达的比较 观察组ERCC1、Furin和PTEN指数与肿瘤最大径、分化程度、脉管浸润和Ki67指数密切相关。见表2。

表2 ERCC1、Furin和PTEN在观察组不同临床特征中阳性表达的比较〔n(%)〕

2.3观察组中ERCC1、Furin和PTEN相关性 观察组中ERCC1和PTEN(r=0.44，P=0.034 2)的表达正相关，Furin和PTEN(r=-0.49，P=0.018 7)的表达负相关。

2.4观察组中ERCC1、Furin和PTEN不同表达患者生存时间的比较 ERCC1、Furin高表达、PTEN低表达患者生存时间短。见表3。

表3 观察组中ERCC1、Furin和PTEN不同表达患者生存时间的比较±s,个月)

3 讨 论

ERCC1是DNA修复基因，定位在19号染色体上，编码297个氨基酸，可以和DNA修复酶缺乏互补基因F(XPF)形成异源二聚体，在DNA单链受损处的5'端进行剪切发挥生物学作用〔5,6〕。冯文等〔7〕的研究中认为ERCC1能有效消除铂类药物诱发的DNA复合物，并认为其高表达时可以抵制卵巢癌和肺癌中以铂为基础的化疗药的作用。Furin参与多种生物学过程，如多肽与蛋白质激素的合成与分泌、膜受体的成熟过程及血浆蛋白前体的激活等〔8，9〕。近来学者认为Furin可以调节细胞的恶性转化及过程，同时加速肿瘤细胞的侵袭和播散〔10，11〕。PTEN在正常机体中高表达，在抑制肿瘤的失控性增生时，可以对肿瘤分化有一定影响，还可以抑制肿瘤细胞的增殖，减少转移。当其表达下调时，肿瘤的增殖活性升高，侵袭能力增加，转移潜能升高〔12,13〕。也有研究认为PTEN可以诱导细胞凋亡，即肿瘤细胞中PTEN基因发生突变，使PTEN蛋白的磷酸酶活性降低，引起细胞增殖，此时细胞凋亡活动失去控制，引起肿瘤的失控性增生〔14〕。

本研究提示E-RCC1、PTEN、Furin异常表达对上皮恶性病变有重要价值。3种蛋白异常表达时可以有效促进肿瘤的生长及周围邻近组织的浸润，使肿瘤对周围器官和组织的破坏能力增强。3种蛋白正常表达时对肿瘤的分化具有正向调节作用，而当其表达失调或失控后，使肿瘤的成熟过程发生明显改变，肿瘤细胞呈低分化或未分化状态，肿瘤生长加速，预后差。3种蛋白参与肿瘤的脉管浸润过程，也参与肿瘤的播散过程中。肿瘤细胞进入脉管后，肿瘤细胞迁移能力增强，在远隔部位易于种植形成转移灶，此时肿瘤手术切除不易干净，患者的预后差。3种蛋白异常表达时可以引起肿瘤细胞的繁殖，此时肿瘤生长活跃，生长快，更为明显的是表现为以失控性增生为主的细胞增殖过程。三者可能在一定程度上具有协同作用。有研究显示ERCC1、Furin和PTEN均与血管内皮生长因子的作用有关，三者可能与细胞增殖相关〔15〕，因此三者的协同作用可能是通过血管生成作用及增殖作用联系在一起的，但是其具体调节过程需要更多实验证实。

4 参考文献

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