霍奇金淋巴瘤综合治疗的临床分析

付晓红 陈碧君 马 萍 叶 升

霍奇金淋巴瘤为治愈率高的恶性肿瘤，采用化疗联合局部放疗可以治愈约85%的霍奇金淋巴瘤。多柔吡星、博莱霉素、长春花碱、氮烯咪胺(ABVD)方案为霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案之一。本研究对采用ABVD一线化疗的78例霍奇金淋巴瘤的临床资料进行分析，以探讨霍奇金淋巴瘤的临床特征、治疗和预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集1999年1月至2010年7月广州市第十二人民医院和中山大学附属第一医院收治的78例霍奇金淋巴瘤患者，病例均经组织学检查确诊，按照世界卫生组织标准进行病理分型，所有患者治疗前行影像学检查进行分期，一线化疗方案均为ABVD方案(多柔吡星、博莱霉素、长春碱、氮烯咪胺)。

1.2 治疗方法

78例HL，36例接受单纯化疗，42例接受化放疗综合治疗，所有患者采用ABVD方案联合化疗。化疗方案：多柔吡星/表柔吡星/吡柔吡星25 mg/m2;博莱霉素10 mg/m2;长春花碱6 mg/m2或长春地辛4 mg/m2；氮烯咪胺375 mg/m2。第1天和第15天化疗，28 天为1个疗程。27例化疗2～4个疗程，44例化疗5～6个疗程，7例化疗6个或6个以上疗程。42例化放疗综合治疗者均接受侵犯野或残留野放疗，放疗剂量24～54 Gy，中位放疗剂量36 Gy。

1.3 疗效评价

疗效评价按照非霍奇金淋巴瘤国际疗效判断标准[1]，疗效分为：完全缓解(complete remission，CR)，不确定完全缓解(unconfirmed complete remission， CRu)，部分缓解(partial remission，PR)，稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progress disease，PD)。

1.4 统计学方法

无失败生存期(failure free survival，FFS)是指从初次治疗日起到疾病进展、复发、死亡或末次随访日，失败是指疾病进展、复发或死亡，但不包括持续完全缓解过程中死于非肿瘤原因。总生存期(overall survival，OS)是指从初次治疗日起到任何原因引起死亡的日期。应用SPSS 16.0为分析软件，采用Kaplan-meier法进行生存分析，率的比较采用卡方检验，生存率比较采用Log-rank检验。

2 结果

2.1 临床特征

全组78例HL男性50例，女性28例，年龄5～72岁，中位年龄29岁。病理类型：结节性淋巴细胞为主型2例，富于淋巴细胞型16例，结节硬化型25例，混合细胞型33例，淋巴细胞消减型2例。69例(88.5%)有单侧或双侧颈部淋巴结侵犯，39例(50.0%)有纵隔淋巴结侵犯，21例(26.9%)有腹腔淋巴结侵犯。16例(20.5%)有腋窝淋巴结侵犯。治疗前临床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期39例，Ⅲ期19例，Ⅳ期10例。26例患者有B症状，9例有大包块。78例HL患者的临床特征见表1。

2.2 近期疗效

全组78例HL，化放疗后CR 66例(84.6%)，PR 7例(9.0%)，SD+PD 5例(6.4%)，总有效率93.6%。Ⅰ、Ⅱ期49例中CR 44例(89.8%)，PR 3例(6.1%)，SD+PD 2例(4.1%)，总有效率95.9%。Ⅲ、Ⅳ期29例患者中，CR 22例(75.9%)，PR 4例(13.8%)，SD+PD 3例(10.3%)，总有效率89.7%。单纯化疗者CR率为82.9%(29/35)，化疗联合放疗者CR率86.0% (37/43)。2组CR率比较差异无统计学意义，P>0.05。

2.3 生存情况

全组66例CR和CRu患者中复发7例，复发患者无病生存时间为7.5～40.5个月，71.4%病例在3年内复发。单纯化疗者中4例复发，复发率11.4% (4/35)，化疗联合放疗者中3例复发，复发率7.0%(3/43)。2种治疗模式复发率比较差异无统计学意义，P>0.05 。

全组78例HL，中位随访时间91.5个月(3.2～161.1个月)，11例死于肿瘤进展或复发。全组患者5年无失败生存率和总生存率分别为76.3%和87.9%。早期和晚期患者无失败生存曲线和总生存曲线见图1、图2。Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者5年无失败生存率分别为83.0%和65.1%，两组差异有统计学意义，P=0.029。Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ、Ⅳ期患者5年总生存率分别为95.6%和75.0%，两组差异有统计学意义，P=0.004。早晚期患者无失败生存曲线和总生存曲线见图3、图4。

Ⅰ、Ⅱ期患者化疗和化疗联合放疗5年FFS分别为84.6%和83.9%，差异无统计学意义，P=0.97；5年OS分别为94.1%和96.4%，差异无统计学意义，P=0.27。Ⅲ、Ⅳ期患者化疗和化疗联合放疗5年FFS分别为58.8%和75.0%，差异无统计学意义，P=0.56；5年OS分别为64.7%和91.7%，差异无统计学意义，P=0.262。

2.4 预后因素分析结果

全组患者单因素分析结果显示分期为影响FFS的不良预后因素，Ⅰ、Ⅱ期患者5年FFS和OS均优于Ⅲ、Ⅳ期患者。WBC<10×109/L和WBC≥10×109/L 患者5年FFS分别为83.0%和60.9%，差异有统计学意义，P=0.013。无结外侵犯患者和有结外侵犯患者5年FFS分别为83.7%和42.9%，差异有统计学意义，P=0.000。B症状、性别、年龄、病理类型、大包块、血红蛋白值及白蛋白水平对FFS没有影响，单因素分析结果见表1。

表1 78例HL FFS单因素分析结果

图1 78例HL 无失败生存曲线图

图2 78例HL 总生存曲线图

图3 早、晚期HL无失败生存曲线图

图4 早、晚期HL总生存曲线图

3 讨论

3.1 HL临床特征

HL为1种原发于淋巴结或其它器官淋巴组织的恶性肿瘤，90%起源于淋巴结，仅10%起源于结外淋巴组织。HL以男性较多见，可发生于任何年龄，但以儿童和青壮年为多。我们的研究显示HL男性占近2/3，发病年龄跨度大，大部分患者年龄小于45岁，性别以男性较多见，与国内外文献结果一致[2-4]。国外的研究显示HL以结节硬化型多见[4]，我们的研究中HL病理类型以混合细胞型较多见，与国内部分研究结果一致[2-3]。本组结果表明HL与非霍奇金淋巴瘤不同，它依一定途径向邻近的淋巴结扩张。早期病例较晚期病例常见，1/3患者有B症状。

3.2 HL治疗

化疗和放射治疗均为早期HL的有效治疗方法，前瞻性随机临床试验证实了Ⅰ～Ⅱ期HL化疗联合放疗无病生存率优于单纯放疗和单纯化疗，但未提高总生存率。早期HL采用化放疗综合治疗5年生存率达90%以上，我们的研究显示Ⅰ～Ⅱ期HL 5 年总生存率为95.6%，与国外研究相似[5-6]。化疗组和化疗联合放疗组5年FFS无明显差异，可能与本研究例数较少有关。目前化疗加侵犯野放疗的综合治疗是预后好和预后不良早期HL的标准治疗方案。

多个临床研究证实晚期HL采用ABVD化疗5年无失败生存率为63.7%～76%，5年总生存率为84%～92%[7-8]。本研究中晚期HL采用以化疗为主的综合治疗5年无失败生存率和5年总生存率分别为65.1%和75.0%，比最近文献报道的生存率稍低。ABVD方案治疗晚期HL约1/3患者首次治疗失败或完全缓解后复发，需要寻求更有效的治疗方案。德国霍奇金淋巴瘤研究组HD9研究表明增强剂量BEACOPP方案(博莱霉素、依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、甲基卞肼、强的松、阿霉素、)治疗晚期 HL 10年无失败生存率和10年总生存率均显著高于标准剂量BEACOPP方案和COPP-ABVD方案(82%vs 70%vs 64%和86%vs 80%vs 75%)，但近远期毒性增强[8]。米兰癌症组织的一项研究则显示引入挽救治疗和自体造血干细胞移植，BEACOPP治疗组和ABVD治疗组7年总生存差异无统计学意义[7]。研究则显示ABVD和BEACOPP两组主要研究终点无事件生存率相似，早期终止治疗在BEACOPP组更常见，然而，ABVD组有更多的进展或复发，即使在高危霍奇金淋巴瘤，BEACOPP也未能提高总生存[7]。因此ABVD方案目前仍为晚期HL标准一线化疗方案之一，化疗方案的选择需要综合考虑患者身体状况，治疗费用，近远期并发症等。

晚期HL巩固放疗仍占重要的地位，英国LY09研究表明晚期HL化疗后达到CR者放疗未能提高生存，但对化疗后达到PR者可提高生存[9]。本研究晚期HL患者化疗组和化疗联合放疗组5年FFS和5年OS差异均无统计学意义，可能与化疗后达到PR者接受了残留野放疗有关。

综上所述，HL以男性较多见，颈部淋巴结侵犯最常见，ABVD可作为早期和晚期HL一线化疗方案。Ⅰ、Ⅱ期患者生存率明显优于Ⅲ、Ⅳ期患者。

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