力尔凡辅助吉西他滨联合顺铂治疗晚期膀胱癌的疗效观察

解 放 孙晓刚 李 岩 赵继明 牛志宏 吕家驹 丁森泰

膀胱尿路上皮癌是泌尿生殖系常见的肿瘤，尽管吉西他滨联合顺铂的GC方案已被应用为治疗晚期膀胱癌的标准一线方案[1]，但对于T3～T4和(或)N+M0膀胱癌高危患者，5年生存率也仅为25%～35%[2]。此外，虽然GC方案较MVAC(氨甲蝶呤、长春碱、阿霉素、顺铂)方案耐受性好，但也仍有明显的临床不良反应[1]。研究证实链球菌制剂力尔凡作为1种广谱、双效的生物免疫增强剂，能够减轻放、化疗不良反应并提高疗效[3-5]，但是目前尚缺乏力尔凡配合化疗药物对晚期膀胱癌治疗效果的研究。我们应用力尔凡联合GC方案化疗治疗晚期膀胱尿路上皮癌，并与单纯GC方案化疗进行了比较，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究纳入了2009年1月-2012年6月83例在我院病理检查证实为膀胱尿路上皮癌患者，所有患者化疗前评估KPS评分>70分，每个化疗周期前24 h常规行血常规、肝肾功能等辅助检查证实相关指标均无明显异常。83例中男性64例，女性19例，年龄39～86岁，平均年龄(64.9±10.8)岁。参考国际抗癌协会2009年分期方法[6]，临床分期均为T3b～T4期，其中盆腔膀胱周围脏器组织浸润8例，淋巴结转移12例，肺转移7例，肝转移11例，骨转移4例，全身多发转移41例。83例患者随机分为实验组(39例)及对照组(44例)。

1.2 治疗方案

对照组仅给予吉西他滨联合顺铂(GC)化疗。吉西他滨1 000 mg/m2，静脉滴注第1、8、15天，30～60 min滴完；顺铂30 mg/m2，化疗第1～3天静脉滴注，28天为1个疗程。化疗前3天常规每日水化，化疗前30 min静脉推注地塞米松10 mg、肌内注射苯海拉明40 mg，常规给予高选择性5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂预防消化道反应及止吐治疗，同时根据饮食情况补液。对化疗后Ⅱ度以上粒细胞缺乏者给予集落刺激因子升白细胞治疗。实验组除常规行GC治疗外，给予甘露聚糖肽(商品名力尔凡，10 mg/支)联合治疗。静脉滴注力尔凡20 mg+生理盐水100 ml，每天1次，连用21天。2组患者进行2周期治疗后评价疗效，有效患者完成6个疗程治疗。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 疗效评价 每周期治疗前后对患者进行常规体检及影像学检查测量、评估肿瘤病灶，根据WHO规定的实体肿瘤疗效评价标准，疗效评价分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)。此外，研究开始及2个治疗周期结束时评价对比2组KPS评分变化。

1.3.2 不良反应 所有患者每周期定期复查血常规，肝、肾功能。不良反应按照WHO标准进行评价，依次分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学处理

采用SPSS 16.0统计软件包进行统计学分析，采用方差分析(one-way ANOVA)和独立t检验对比组间数据。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

实验组39例患者均完成2个疗程以上治疗周期，总周期数162个，平均完成4.2个周期，2组平均完成周期数没有显著差异。治疗组中CR 6例(15.4%)，PR 20例(51.3%)，SD 10例(25.6%)，PD 3例(7.7%)，总有效率为66.7%。对照组44例患者提前退出治疗2例，其中1例因化疗1周期后出现Ⅲ度骨髓抑制，给予细胞集落刺激因子恢复正常后自动放弃继续化疗；另1例因化疗第2天出现急性肾功能不全，给予对症处理后血肌苷、尿素氮恢复正常后退出。其余42例患者至少完成2个疗程以上化疗周期，总周期数151个，平均完成3.6个周期。其中CR 5例(11.9%)，PR 16例(38.1%)，SD 13例(31.0%)，PD 8例(19.0%)，总有效率为50.0%。实验组总有效率与对照组相比，差异没有统计学意义(P=0.18)。

2.2 临床受益反应

KPS评分：治疗2周期后实验组中KPS稳定22例(56.4%)，提高12例(30.8%)，下降5例(12.8%)。实验组治疗前KPS平均评分为77.4分，与对照组相比没有显著差异；治疗2个周期后平均KSP评分为79.0分，与治疗前相比没有显著变化(P=0.496)。对照组患者中KPS评分稳定19例(45.2%)，提高9例(21.4%)，下降14例(33.3%)。对照组治疗前平均KSP评分为78.8分，治疗2个周期后平均KPS评分下降至76.2分，但与治疗前相比没有显著变化(P=0.240)。实验组治疗后平均KPS(79.0)与对照组治疗后平均KPS(76.2)相比提高，但是差异却没有统计学意义(P=0.263)。此外，对比治疗2个周期后KSP评分稳定及提高人数，实验组(34/39)比对照组(28/42)显著增加(P=0.037)。

2.3 不良反应

主要不良反应为发热、胃肠道反应、脱发以及骨髓抑制等。骨髓抑制表现为白细胞降低、血小板减少、贫血。无明显发热且过敏反应均较轻，给予对症治疗后无明显不适。除对照组1例患者因肾功能不全退出研究外，其他完成患者均未出现明显肝、肾功能损害，全组患者未出现化疗相关性死亡。实验组在脱发、贫血、白细胞降低及血小板减少等方面发生率明显低于对照组，见表1。在该研究的血液学毒性反应中，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少率实验组为3.1% (5/162)，对照组为6.6% (10/151)，但没有显著统计学意义(P=0.187)；Ⅲ～Ⅳ度白细胞降低实验组为4.9% (8/162)，对照组为13.9% (21/151)，实验组比对照组显著降低(P=0.006)；除对照组中出现了1例Ⅲ度贫血，其他患者贫血均为轻度。此外治疗周期实验组推迟13例/次，对照组推迟31例/次，均为骨髓抑制造成白细胞或者血小板减少未恢复，给予细胞集落刺激因子恢复正常后继续化疗，周期推迟最长未超过1周；实验组较对照组显著减少(P=0.001)。此外，结果还发现对照组2周期治疗后出现脱发(53.6%)的患者明显多于实验组(36.4%)(P=0.003)。见表1。

表1 对照组及实验组患者不良反应/例

3 讨论

尿路上皮癌占膀胱癌的90.0%以上，且近年来发病率逐渐增高[7]。目前对于浸润性膀胱癌的标准治疗方法为根治性膀胱切除术，但术后仍有50.0%的患者出现局部复发及转移。因此，提高晚期膀胱癌患者的生存率已成为临床医师尤为关注的问题。转移性膀胱癌应常规行全身系统化疗，尤其是无法切除、弥漫性转移、可测量的转移病灶，身体状况不宜或不愿意接受根治性膀胱切除术者也可行全身系统化疗±放疗。全身化疗2～3周期后进行评价，如肿瘤减小或稳定，则追加2周期化疗。既往研究证实膀胱癌对含顺铂的化疗方案比较敏感，总有效率为40%～75%，其中12%～20%的患者局部病灶获得完全缓解，10%～20%的患者可获得长期生存[8]。目前，吉西他滨联合顺铂(GC方案)已被认为是治疗晚期膀胱癌的标准一线方案，研究显示GC方案的CR为12%～22%，PR为33.0%，中位疾病进展时间为23周，中位总生存时间为13.8个月，较MVAC方案耐受性好[1,9]。同时研究提示，GC方案可使部分患者获得临床受益，表现为KPS评分升高及体重增加，但是否能明显改善患者的生活质量有待更多的研究进一步证实[10-11]。

力尔凡是溶血性链球菌经深层发酵精致提取的甘露聚糖肽,可显著抑制肿瘤细胞DNA多聚酶的活性，从而降低肿瘤细胞内DNA的合成，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，并促使肿瘤染色体断裂细胞凋亡；力尔凡还具有强大的免疫增强作用，可以活化巨噬细胞、NK细胞和T-细胞，诱导产生多种细胞因子来间接地达到抑制肿瘤细胞的作用。此外，研究还提示力尔凡可以减少化疗药物对白细胞和血小板的杀伤作用，同时通过促使CSF的分泌以增强白细胞及血小板的数量，因此力尔凡与放、化疗合用可起到增效减毒作用，从而能有效提高患者生存质量[3,5,12]。在本次研究对照组中GC方案CR (11.9%)及PR (38.1%)与以上文献报道相符合，同时联合力尔凡的实验组CR (15.4%)及PR (51.3%)虽然在治疗缓解率上高于对照组，但却与对照组没有显著差异。该结果也提示了力尔凡对膀胱尿路上皮癌可能具有一定临床治疗效果，但因为本研究病例数目有限，所以随着今后进一步研究患者例数的增多可得出更准确的结论。

此外，我们本次还针对两组化疗方案对患者的生活质量的影响进行了研究。结果提示虽然治疗2周期对照组有33.3%患者因为化疗而导致了KSP评分下降，但是治疗前与治疗后相比KPS评分没有显著变化，说明患者对GC方案耐受性良好。同时，结果还发现虽然实验组中患者治疗2个周期后平均KSP评分较治疗前提高并不显著，但是仅有12.8%患者KSP评分出现下降。治疗前后相比没有明显变化。为了避免患者分组造成的误差，我们在随机分组的基础上对比了实验组和对照组治疗前的KSP评分，结果2组没有显著差异。但是通过对比治疗2个周期后KSP评分稳定及提高人数，实验组比单纯GC方案对照组显著增加，提示联合力尔凡进行化疗可使患者在化疗后具有更好的临床受益，即力尔凡的使用对提高患者生活质量有明显的意义。

本次研究探讨了两组患者用药后的不良反应，2组均未出现化疗相关性死亡病例，提示2组方案的安全性、耐受性较高。其中GC方案对照组的研究结果与文献报道相符[13]。GC方案主要不良反应表现在骨髓抑制的血液学毒性，此外发热、胃肠道反应、脱发也都是常见反应。其中3～4级的白细胞和血小板减少在GC方案中虽然常见，但却常常不需输血，除1例患者出现Ⅲ度骨髓抑制后给予细胞集落刺激因子恢复正常后自动放弃治疗外，其他患者仅需对症处理后并必要时推迟周期均可在恢复正常后继续化疗。本次研究中联合力尔凡治疗组的血红蛋白、血小板、白细胞减少率与对照组相比均较低，尤其是显著改善了白细胞减少。同时，联合力尔凡治疗患者因骨髓抑制导致周期推迟病例数也明显减少。该结果与力尔凡早期研究结果一致，表明力尔凡对化疗引起的血液细胞减少，尤其是WBC减少具有保护作用[5,14]。虽然以往研究提示力尔凡通过促使造血刺激因子分泌方式来减轻化疗的骨髓抑制，但是其具体机制还有待进一步研究证实。

以往研究提示联合力尔凡化疗方案发热反应有所增高，认为这与力尔凡本身激发免疫活性而引起的发热有关[5]。然而本组研究中2组患者过敏反应均较轻，给予对症治疗后无明显不适，均无因药物直接因其的中度以上发热反应。此外，本次完成研究的2组患者未出现明显肝、肾功能损害，但是对照组中出现了1例因急性肾功能不全的患者，虽然给予对症处理后血肌苷、尿素氮恢复正常，患者仍要求退出研究。以往的研究也提示虽然顺铂可导致肾功能不全，但是GC方案肾功能损害临床并不常见，年龄较大且肾脏储备功能较差可能是出现肾功能急性下降的基础诱发因素，同时提示化疗过程中完善肾功能相关检查较为必要[11]。此外，脱发是GC联合化疗常见的副反应，其发生原因与细胞毒抗癌药物对毛囊细胞的损伤有关，目前也还没有肯定的药物可以对脱发进行预防和治疗。但是本次研究结果中力尔凡辅助治疗组在治疗2周期后的早期评价中脱发的患者比例明显要低于对照组，提示力尔凡可能在保护毛囊生发细胞方面也可能存在一定作用。但本次研究仅对2周期后近期不良反应进行了评价，所以该结果还有待进一步研究证实。

总之，通过本次对晚期膀胱尿路上皮癌患者采用力尔凡辅助GC化疗方案治疗效果的观察，发现力尔凡对尿路上皮癌具有一定抗肿瘤作用，与GC化疗药物联合使用时可能起到相互增效的作用。同时，研究还提示力尔凡能够减轻化疗导致的骨髓抑制，对减轻化疗的不良反应有一定作用，耐受性好，值得临床推广使用。

[1] Als AB,Sengelov L,von der Maase H.Long-term survival after gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder:focus on supplementary treatment strategies〔J〕.Eur Urol,2007,52(2):478-486.

[2] Stenzl A,Cowan NC,De Santis M,et al.Treatment of muscle-invasive and metastatic bladder cancer:Update of the EAU Guidelines〔J〕.Actas Urol Esp,2012,36(8):449-460.

[3] 金懋林.胃癌化学治疗的发展与运用〔J〕.中国肿瘤临床，2000，27(10):792-798.

[4] Shinomiya Y，Harada M，Tamada K，et al.The augmenting effect of OK432-stimulated B cells on the in vitro generation of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes from tumor-draining lymph node cells:the possible role of interleukin-12〔J〕.In Vivo，1997，11(1):1-8.

[5] 韩忠诚，王 芳，柳 江，等.力尔凡联合NP方案治疗非小细胞肺癌疗效观察〔J〕.肿瘤基础与临床，2009,22(4):327-329.

[6] Sobin LH,Gospodariwicz M,Wittekind C,et al.TNM classification of malignant tumors〔M〕.7th ed.New York:Wiley-Blackwell,2009:262-265.

[7] 张 薇,项永兵,刘振伟,等.上海市区老年人泌尿系统常见恶性肿瘤发病趋势分析(1973～1999年)〔J〕.癌症，2004，23(5):555-558.

[8] Rosenberg JE,Carroll PR,Small EJ.Update on chemotherapy for advanced bladder cancer〔J〕.J Urol,2005,174(1):14-20.

[9] Stein JP.Contemporary concepts of radical cystectomy and the treatment of bladder cancer〔J〕.J Urol,2003,169(1):116-117.

[10] Kaneko G,Kikuchi E,Matsumoto K,et al.Neoadjuvant ge-mcitabine plus cisplatin for muscle-invasive bladder cancer〔J〕.Jpn J Clin Oncol,2011,41(7):908.

[11] 毕 兴，陈 鹏，舒 博，等.吉西他滨与顺铂联合化疗治疗晚期膀胱癌的疗效和不良反应〔J〕.新疆医科大学学报，2010，33(9):1086-1088.

[12] 刘新兰，李云霞，王轶萍，等.力尔凡联合化疗治疗恶性胸腹腔积液的临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2003,18(2):210-211.

[13] Von der Maase H,Hansen SW,Roberts JT，et al.Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate,vinblastine,doxorubicin,and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer:results of a large,randomized,multinational,multicenter,phase Ⅲ study〔J〕.J Clin Oncol，2000，18(17):3068-3077.

[14] 张弘纲，孙 燕.力尔凡合并化、放疗治疗恶性肿瘤的多中心临床研究〔J〕.中国肿瘤临床，2001，28(4):282-287.