克唑替尼治疗EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

王焱 乔蕾 孟春 付志龙 张雪琛

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一, 其发病率与死亡率在逐年增加, 其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占85%。传统的化疗方案对晚期肺癌的疗效已达平台期。2011年8月26日美国食品药品管理局(FDA)批准克唑替尼(XALKORI)治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因表达异常的晚期(局部晚期或转移性)NSCLC［1］, 对肺癌的治疗具有里程碑的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本院2012年8月～2013年8月共收治30例既往化疗失败的中晚期NSCLC患者, 所有患者均符合以下入组标准：①经细胞学或组织学检查诊断确诊为NSCLC,且ALK基因检测均为阳性；②年龄40～70岁；③卡氏评分≥70分；④经CT扫描发现可测量病灶；⑤肝、肾、心肌、骨髓功能正常；⑥患者的预计生存期>3个月。将所有患者随机分为实验组和对照组, 实验组患者15例, 年龄40～70岁,平均年龄54.7岁；病理类型:鳞癌9例, 腺癌6例。对照组15例, 年龄41～65岁, 平均年龄53.4岁；病理类型:鳞癌8例,腺癌7例。两组患者在性别、年龄、TNM分期、病理类型、合并症、KPS评分等方面差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法 实验组患者给予克唑替尼治疗, 克唑替尼胶囊250 mg, 口服, 1粒/次, 2次/d, 早晚确定时间各服1粒,1 d剂量为500 mg；整粒胶囊吞服, 不可嚼碎服用, 不可溶解服用, 不可打开胶囊。对照组给予多西他赛单药化疗, 多西他赛75 mg/m2, 于第1天静脉滴注, 21 d为1个治疗周期, 化疗前1 d给予口服地塞米松8 mg, 2次/d常规预处理, 避免患者出现过敏反应。治疗期间予患者定期复查血常规, 肝、肾功能。治疗2个周期后, 进行影像学检查及疗效评价。

1.3 疗效评价标准 疗效评价标准采用WHO实体瘤疗效评价标准(RECIST), 分为完全缓解(CR), 部分缓解(PR), 疾病稳定(SD), 疾病进展(PD)。不良反应评价标准采用美国国立癌症研究所(NCI)制定的毒性评价标准(CTCAE)进行分级［2］。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS14.0进行统计学分析, 计量资料以均数±标准差(±s)表示, 采用t检验, 计数资料采用χ2检验, P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效的对比 实验组客观有效率显著高于对照组, 两组对比差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。2.2 两组患者不良反应发生情况的比较 骨髓抑制, 恶心呕吐, 肝功能异常, 周围神经炎, 脱发等不良反应发生率, 实验组显著低于对照组(P<0.05)；在视觉效应, 水肿的发生率上, 实验组显著高于对照组(P<0.05), 实验组发生不良反应的患者在对症治疗后均缓解并坚持完成了治疗。见表2。

表1 两组患者疗效比较(n, %)

表2 两组患者不良反应情况比较

2.3 两组患者生存情况比较 治疗结束后每3个月随访1次, 平均随访期为15个月。实验组患者平均PFS, OS分别为(60±7.6)d, (102.8±14)d；对照组平均PFS, OS分别为(53.3±7.4)d, (87±4.5)d, 两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

NSCLC约占肺癌总数的85%, 且其多数在确诊时已经为中晚期, 失去手术及化疗机会, 或经以顺铂为主一线标准联合化疗失败, 亦或产生不良反应较为强烈, 遂将治疗推向二线方案。研究发现, 克唑替尼为ALK/c-MET小分子抑制剂,EML4-ALK阳性的NSCLC患者可从治疗中获益, 疗效高, 无进展生存期延长, 毒性反应小。而EML4-ALK融合阳性的患者,通常表现于年龄<50岁的不吸烟男性, 且肿瘤直径<30 mm的腺癌, 同时不伴有EGFR及K-ras基因突变的患者。由此特征初筛出可能的受益人群, 再行EML4-ALK基因检测可提高阳性率。且EML4-ALK融合基因与EGFR突变的不同存性, 使克唑替尼成为小分子TKI药物治疗失败患者的新希望。克唑替尼用于二线治疗NSCLC与化疗相比, 具有更好的疗效及安全性, 能否将克唑替尼应用于EML4-ALK基因阳性NSCLC患者的一线治疗, 有待于大样本的临床试验进一步确定之。

［1］董江萍.FDA批准克里唑替尼及其基因测试法治疗晚期非小细胞肺癌.药物评价研究, 2011, 34(5):402.

［2］王燕, 于舒飞.治疗肺癌新药crizotinib的药理作用和临床研究进展.中国新药杂志, 2011, 20(17):1602-1607.