经验性治疗老年血液病患者侵袭性真菌感染的疗效与安全性

张 涛 高 坤 郑玉荣 付 岭 刘金梅

(开滦总医院血液科，河北 唐山 063000)

临床上长期广泛使用抗生素治疗血液病，特别是广谱抗生素的不规范应用导致并发症逐年增加，其中侵袭性真菌感染(IFI)是其最常见并发症及最重要致死原因〔1〕。IFI是指真菌侵入人体组织、器官及血液中，促进炎症因子的大量释放从而导致组织严重损伤〔2〕。由于IFI症状的多样性和非特异性，同时长期使用抗真菌药物带来的毒副作用使IFI的早期确诊及治疗困难，而延误治疗时机导致患者死亡〔3～5〕。本研究旨在对长期使用广谱抗生素的血液病患者初次出现IFI相关并发症及并未获得相关病原学检测结果的患者行经验性抗真菌治疗，分析其疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 2010年12月至2012年12月我院血液科60例血液病IFI患者，其中男36例，女24例，年龄60～71〔平均(65.43±4.81)〕岁。根据《血液疾病诊断及疗效标准》，其中重症再生障碍性贫血8例，急性髓性白血病16例，急性淋巴细胞白血病19例，非霍奇金淋巴瘤11例，特发性血小板减少性紫癜6例。血液病诊断依据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版)》。均为初次确诊或者拟诊IFI，在尚未获得病原学结果前行相关经验性抗真菌治疗患者。

1.2临床特点 IFI缺乏特异性症状及体征，最常见的是发热，共56例，多表现为中低度发热，其中9例体温最高达38.5℃～39.5℃，热性不规律；肺部感染49例(81.7%)，均具有胸闷及不同程度的呼吸困难，呼吸道症状表现主要为咳嗽、痰中带血或咯血，听诊肺部可闻及干湿啰音；血气分析提示25例低氧血症(氧分压37～85 mmHg)。消化道感染23例(38.3%)，表现为恶心、呕吐、消瘦腹部压痛、肠鸣音活跃。皮肤及软组织感染3例(5.0%)，表现为发热、躯干红色丘疹、伴脓点或者瘙痒躯干脓点或者红色丘疹、皮下结节、腕关节周围皮肤红斑。中枢神经系统感染4例(6.7%)，表现为剧烈头痛、可伴意识障碍相应神经系统体征。败血症症状4例(6.7%)，表现为发热、肝肾功能损害肝脾肿大、肾脏等脏器受损相应表现。尿道感染2例(3.3%)，表现为发热、尿频。阴道感染1例(1.7%)，表现为发热、会阴部瘙痒。

1.3影像学特点 IFI患者肺部影像学CT检查表现病变常累及多个肺叶，主要表现有浸润、肿块、结节、坏死空洞及胸腔积液等。实变浸润常常累及多个肺叶、肺段，边缘模糊，其中可见结节大小不等地散在分布双肺，以中下肺野分布常见，坏死空洞多见于浸润性病灶、结节，部分病例有局部胸膜增厚。在49例肺部IFI患者中，“新月征”表现仅5例，“光晕征”表现仅4例。2例卡氏肺孢子虫肺炎表现为弥漫性以肺门为中心分布的磨玻璃样改变。

1.4抗感染治疗 经验治疗一般选用抗菌谱广的抗真菌药物：两性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净。治疗方法：两性霉素B：首日5 mg+5%葡萄糖溶液500 ml中避光静脉滴注6 h，每日增加5～10 mg(最大剂量0.5 mg/kg)，根据血钾监测情况补钾；伊曲康唑：400 mg/d，静脉连续使用2 d，第3天使用200 mg/d，7～14 d后，改为口服400 mg/d；伏立康唑:首日静脉 6 mg/kg，bid，第2天改为4 mg/kg，bid，使用7～10 d后改为片剂治疗；卡泊芬净：首日静脉 70 mg/d，第2天改为50 mg/d，连续10～14 d，后改为片剂继续治疗。

1.5疗效评价 按照卫生部颁布的抗菌药物临床研究指导原则分为4个层次(痊愈、显效、进步、无效)〔6〕。痊愈：感染的临床症状及体征、实验室检查、影像学检查完全恢复正常，真菌培养示阴性；显效：感染病情显著好转，但上述表现为未完全恢复正常；进步：感染患者临床表现、实验室检查和影像学检查得到一定改善，但不明显；无效：用药3 d后感染临床表现、实验室检查及影像学检查无任何明显改变。记录有无不良反应、表现、严重程度、持续时间及安全性评价。

1.6统计学方法 采用SPSS17.0软件进行χ2检验。

2 结 果

2.1治疗效果比较 所有患者均接受随访2年，37例(61.67%)痊愈；显效为18例(30.00%)，无效5例(8.33%)，治疗有效率为91.67%(55/60)。患者体温在用药后3～4 d后明显下降；呼吸道症状咳嗽、低氧血症及呼吸困难等在用药3～6 h后得到一定程度的改善；影像学检查改善相对较慢，多在用药后2 w后出现，时间长短与宿主免疫状态呈正比。经验性抗真菌治疗中各组有效率差异不显著(χ2=0.144，P=0.986)。见表1。

表1 60例真菌感染初次抗真菌药物疗效〔n(%)〕

2.2不良反应及安全性评价 伊曲康唑治疗有3例出现神经症状、幻视、幻听、停药后36 h后消失；伏立康唑治疗后有5例出现畏寒、体温高达39.0℃～40.0℃，停用24 h换用卡泊芬净后上述症状好转。4例应用两性霉素B的患者生化检查出现低钾血症，每日需要静脉补钾，其余未出现发热、寒战及肝肾功能损伤等表现。伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬净及两性霉素并发症发生率差异无显著性意义(χ2=1.123，P=0.771)。

3 讨 论

宿主免疫功能受损或者低下是IFI发生的关键因素，一旦患者免疫功能得到恢复，部分患者IFI可以得到自愈〔7〕。然而恶性血液病患者大多处于疾病的恶化或终末阶段，经过反复化疗或者化疗后粒细胞缺乏状态，这些患者常在接受糖皮质激素、环孢素等药物治疗后发生IFI〔8，9〕。IFI对患者危害极大，是导致患者死亡的重要原因之一，但是IFI早期缺乏特异性的临床体征、敏感的实验室检查，这些都导致早期诊断和治疗IFI变得相对困难，因此IFI早期的经验性抗真菌治疗成为影响预后及生存的最重要因素。

由于广谱抗生素的大量使用导致IFI的真菌谱发生了很大的变化，以前感染中占比例较大的白色念珠菌呈逐渐下降的趋势，而曲霉菌成为第二大真菌感染病原体〔10〕。伏立康唑抗真菌效果好且抗菌谱较广，所以在病情复杂不明、真菌感染种类不明的情况下，首先选择使用该药物〔11〕。棘白菌素类抗生素能够作用于真菌的细胞壁，疗效相对安全可靠，故对于肝肾功能异常或受损患者这类药物是首选〔12〕。病情较轻的患者，除了使用上述药物，可以适当应用伊曲康唑〔13〕。两性霉素B不良反应较大，静滴过程中出现寒战、高热、低钾血症等情况，一般上述药物均无效或IFI情况较重下考虑使用该药〔14〕。对于念珠菌和隐球菌感染的患者，需要应用或加用氟康唑治疗〔15〕。本研究表明，IFI患者临床体征如体温、低氧血症、呼吸困难、影像学检查的好转是判断治疗疗效的重要指标。

严重血液病患者是IFI的易发人群，由于原发病相对复杂危重，所以在基础疾病的治疗过程中，要特别谨慎防止IFI发生。对怀疑已经并发IFI的患者，需要尽快了解宿主一般情况、临床体征、影像学检查、实验室检查等综合资料，给予患者病情适当评估以选择合适药物，尽早行经验性抗真菌治疗，最大限度地改善预后并减少病死率。

4 参考文献

1邱海波，郭凤梅.重视重症患者侵袭性真菌感染的早期治疗〔J〕.中华医学杂志，2010;90(6):364-6.

2Mihon C，Alexandre T，Pereira A.Clinical experience in invasive fungal infections：multiple fungal infection as the first presentation of HIV〔J〕.Clin Drug Investig，2013;33(Suppl 1):S37-40.

3Chang CC，Athan E，Morrissey CO，etal.Preventing invasive fungal infection during hospital building works〔J〕.Intern Med J，2008;38(6b):538-41.

4Shao PL，Huang LM，Hsueh PR.Invasive fungal infection-laboratory diagnosis and antifungal treatment〔J〕.J Microbiol Immunol Infect，2006;39(3):178-88.

5Xie GH，Fang XM，Fang Q，etal.Impact of invasive fungal infection on outcomes of severe sepsis：a multicenter matched cohort study in critically ill surgical patients〔J〕.Crit Care，2008;12(1):R5.

6中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第3次修订)〔J〕.中华内科杂志，2010;49(5):451-4.

7McLintock LA，Jones BL.Advances in the molecular and serological diagnosis of invasive fungal infection in haemato-oncology patients〔J〕. Br J Haematol，2004;126(3):289-97.

8Peter E，Bakri F，Ball DM，etal.Invasive pulmonary filamentous fungal infection in a patient receiving inhaled corticosteroid therapy〔J〕.Clin Infect Dis，2002;35(5):e54-6.

9李 纾，安友仲.外科重症治疗病房中侵袭性真菌感染分析〔J〕.中华医学杂志，2010;90(6):382-5.

10Wang JT，Yao M，Tang JL，etal.Prior invasive fungal infection is not a contraindication for subsequent allogeneic bone marrow transplantation in adult patients with hematologic malignancies〔J〕.J Clin Oncol，2001;19(19):4000-1.

11O′Brien D，Lim CH，Farrell M，etal.Invasive intracerebral fungal infection in a leukaemic patient〔J〕.Br J Neurosurg，2012;26(3):423-5.

12Janik-Moszant A，Matyl A，Ruranska I，etal.Invasive fungal infection of the central nervous system in a patient with acute myeloid leukaemia〔J〕.Pol J Radiol，2012;77(1):54-7.

13Osorio JJ，Roman AR，Torre-Cisneros J.Spectrum and risk factors of invasive fungal infection〔J〕.Enferm Infect Microbiol Clin，2007;25(7):467-76.

14Chai LY，Naesens R，Khoo AL，etal.Invasive fungal infection in an elderly patient with defective inflammatory macrophage function〔J〕. Clin Microbiol Infect，2011;17(10):1546-9.

15Cuenca-Estrella M，Bernal-Martinez L，Buitrago MJ，etal.Update on the epidemiology and diagnosis of invasive fungal infection〔J〕.Int J Antimicrob Agents，2008;32(Suppl 2):S143-7.