地特胰岛素联合阿卡波糖治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者的疗效

王淑平 赵秀云

(吉林油田总医院内分泌科，吉林 松原 138000)

控制高血糖是2型糖尿病(T2DM)治疗的基础， 2003、2004、2006年我国大中城市门诊的调查表明仅有1/4的糖尿病(DM)患者糖化血红蛋白(HbA1c)达标(<6.5%)。本研究通过应用地特胰岛素(Det)联合阿卡波糖对比格列美脲联合阿卡波糖治疗血糖控制不佳的 HbA1c>9%的T2DM，旨在探讨地特胰岛素作为基础胰岛素治疗T2DM的安全性、有效性及患者更好的依从性。

1 对象与方法

1.1研究对象 选择2013年2至6月我院门诊就诊的T2DM患者36例， 符合 1999年糖尿病诊断标准,HbA1c>9%，包括新诊断的病程<3个月，及未进行系统的饮食运动治疗，用药不规范的病人(包括应用保健品、不祥中药、自行注射预混胰岛素等),排除DM急慢性并发症、严重的脏器损害、感染应激状况及使用拮抗胰岛素的药物。 随机将患者分为Det治疗组和格列美脲对照组，每组18例，均同时服用阿卡波糖500 mg/d。

1.2研究方法 所有患者均在门诊治疗，接受饮食、运动指导，停用原治疗方案。随机分组后接受12 w的观察研究。治疗组每晚20时皮下注射Det 1次，起始剂量每日0.4 U/kg体重。对照组1次/d早餐前服用格列美脲，起始剂量2 mg/d。利用便携式血糖仪(拜耳公司)监测末梢血糖，于治疗的0、4、8、12 w的某一天检测每天6个时点的血糖(空腹、三餐后、睡前、3点)，有不良反应及不良事件(如运动量过多、低血糖等)发生及时检测。并进行门诊或电话随访患者。以空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L为控制标准，餐后2 h血糖(2 h BG)<10.0 mmol/L(新诊断者或年龄<40岁者2 h BG<8.0 mmol/L)。Det按“303模式”进行剂量调整〔2〕，格列美脲每2 w调整剂量1次，1 mg/次。若出现头晕、心慌、手抖、出汗等低血糖症状或血糖<3.9 mmol/L时减少Det 3 U或减少格列美脲1 mg。于治疗0、12 w在门诊检测HbA1c(高压液相色谱法)、FBG、早餐2 h BG。36例均完成了12 w的观察。治疗前两组基线人口学资料具有良好的可比性。两组基线FBG、2 h BG 、HbA1c比较差异无统计学意义(P>0.5)。见表1。

表1 Det治疗12 w后FBG、2 h BG及HbA1c下降比较

2 结 果

2.1低血糖发生率不良事件 以指尖血糖≤3.9 mmol/L为低血糖诊断标准。FBG在治疗组发生率为11.6%(2/18例)，对照组为16.6%(3/18例)，两组低血糖发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组均未发生严重低血糖。两组患者中有11例服用阿卡波后出现腹胀、排气增多等不良反应，其中2例症状较中，继续服用1 w左右腹胀减轻，可耐受，未退出。

2.2两组治疗前后的比较 以患者12 w治疗结束时门诊访视前连续3 d FBG<7.0 mmol/L为血糖达标，治疗组达标率为83.3%(15/18例)，对照组为55.5%(10/18例)，两组达标率比较差异有统计学意义(P<0.01)。 12 w治疗结束时两组药物用量分别为Det(19.55±8.8)U，格列美脲(2.64±1.0)mg。治疗结束时，治疗组体重有下降趋势,对照组体重略有增加。12 w治疗结束时，两组的HbA1c、FBG、2 h BG均有下降(均P<0.01)。

3 讨 论

慢性高血糖是T2DM最显著的表现，持续的高血糖及血糖的过度波动是造成胰岛细胞功能进行性下降、胰岛素抵抗(IR)加重、DM相关血管病变的主要因素。良好的血糖控制能缓解高糖毒性，延缓胰岛β细胞的功能下降和急慢性并发症的发生、发展。降血糖方案的选择在兼顾改善胰岛β细胞功能和IR的同时，还需考虑患者治疗的依从性与低血糖的发生情况。

Det是一种新型的长效胰岛素类似物，具有在中性环境下以溶液形式存在、皮下注射后自我聚合能力增强、与皮下组织白蛋白可逆性结合〔1〕的特点，皮下吸收缓慢均匀，显著降低了注射后个体内的变异性。利用葡萄糖钳夹技术的研究显示：血液循环中，98%的Det与血浆白蛋白可逆性结合，从而延缓了胰岛素分子从血液循环向外周组织的扩散和分布〔1，2〕，以上特点有助于血药浓度平稳，趋于无峰，满足了基础胰岛素的要求，也使得患者在治疗过程中发生低血糖的风险相对较小。阿卡波糖是一种糖苷酶抑制剂，通过竞争小肠上皮细胞的糖苷酶受体，减慢了葡萄糖在倡导的吸收，尤其适合一淀粉类食物为主的中国DM患者。另外，阿卡波糖还可通过促进胰高血糖素多肽-1(GLP-1)及胆囊收缩素(CCK)的释放〔2〕，抑制食欲，并间接激活 GLP-1调控糖代谢通路。

本研究结果显示，Det联合阿卡波糖治疗在短期内有效地降低了HbA1c>9.0%T2DM患者的空腹及餐后血糖，HbA1c控制达标，治疗效果确切。与传统的口服磺脲类药物联和阿卡波糖治疗比较，Det能更好地降低患者的FBG、PBG及低血糖发生率无明显增加，提示Det作为基础胰岛素在血糖较高的T2DM患者的治疗中有良好的有效性和安全性。本研究观察到，地特胰岛素在减少低血糖发生和体重增加方面优于格列美脲组，其原因考虑为，研究中加强了患者饮食控制教育、增加有氧运动等因素外，可能还与联用阿卡波糖治疗及Det独特的减少体重增加的特性有关。两组在HbA1c下降程度相同的情况下对比，治疗组空腹及餐后血糖改善更为明显，可能与两者之间患者自我管理能力及与医生的沟通频率不同有一定关系。地特胰岛素治疗组的患者采用的是有创(皮下注射)治疗方式，患者更能主动地控制饮食，监测血糖，并与医生及时沟通，通过医生细致的调整，使血糖得到良好的控制，并且不增加低血糖的发生，增加T2DM患者自我管理血糖的信心。多项分析显示〔3〕，Det能在有效控制血糖的同时，显著减少DM患者的体重增加。原因如下：Det的药动学曲线更加平缓，作用更加持久，减少了血糖波动，降低了低血糖风险，因此减少了防御性进食引起的体重增加；Det与白蛋白结合后不易通过毛细血管内皮屏障，但在肝脏能够与肝细胞充分接触，有效减少肝糖输出；另外，Det的脂肪酸侧链可进入脑脊液，通过调控食欲中枢，减少热量的摄入，达到减轻体重的效果。这也是优于其他胰岛素及胰岛素类似物的特点。研究中还观察到，患者血糖好转稳定1 w左右，增加的胰岛素素剂量需逐渐减少，最终稳定在(16.6±7.4)U，考虑为高血糖状态解除后，组织对胰岛素的敏感性增强，胰岛B细胞功能也得到了改善。

综上，Det联合阿卡波糖治疗为血糖控制不佳的T2DM患者提供了一种简便、有效、安全的门诊治疗方案。但DM是一种以糖代谢紊乱为血管病变综合征，治疗根据年龄、病程、胰岛功能、并发症及并发疾病、脏器功能，自我管理能力、职业、社会活动、经济状况等综合评估制定，而且血糖需符合个体化控制目标，方能达到平稳调控血糖，延缓并发症的发生和进展，保持良好的生活质量。

4 参考文献

1Nelson SE. Detemir as a once-daily basal insulin in type 2 diabtes〔J〕.Clin Pharmacol,2011；3:27-37.

2Heise T,Pieber TR.Towards peakless,reproducible and long-acting insulins.An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies〔J〕.Diabetes Obes Metab,2007;9(5):648-59.

3沈 洁.地特胰岛素减少体重增加的可能机制与临床应用〔J〕.中国糖尿病杂志,2010;18(3):238-40.