围术期应用β肾上腺素能药物对老年患者细胞因子和生理功能的影响

刘 珺

(赣州市人民医院麻醉科，江西 赣州 341000)

非心脏手术的围术期心血管事件发生率增高，成为导致围术期并发症及死亡的重要原因。提高这类患者的麻醉质量,减少麻醉对患者心血管的影响〔1〕已经成为麻醉学研究的一个重要方面。这也为β受体阻滞剂在围术期的应用提供了理论依据，因为β受体阻滞剂可以改善心肌氧供求不匹配〔2〕，在国内尽管β受体阻滞剂对心血管的保护作用得到了一致的认可，但由于其有减缓心率的作用，受体阻滞剂与麻醉药有协同作用，可能导致血流动力学不稳定,国内相关研究有限，缺乏较大规模的随机对照研究。因此在围术期应用对患者的术后生理功能的变化是否有影响还存在争议。由于生命质量可以综合反映手术患者的生理状态、心理状态和社会生活状态，为此本研究旨在观察转手术期应用β受体阻断剂对老年患者术后生命质量量表(SF-36量表)〔3，4〕和细胞因子的影响。

1 对象与方法

1.1研究对象 在2010年6月至2013年7月在我院接受腹部、胸部、关节置换手术的老年患者，病例入选标准为：①接受需要全麻的非心脏手术患者，②年龄 ≥65岁。③SBP超过100 mmHg，心率(HR)超过80次/min，排除标准：①术前使用过β受体阻断剂或糖皮质激素治疗，②有2级或3级心脏传导阻滞，③心电图显示非窦性心律，④临床充血性心力衰竭(CHF)表现或支气管痉挛，⑤全身感染，⑥半年内有手术史，⑦有神经系统疾病使用抗惊厥药或其他神经药物史。本研究得到我院伦理委员会批准,患者均知情同意，在338例手术病例中，经筛选后有142例符合试验要求，63例同意参与试验。3组间患者特征相近，特别是发生心血管疾病风险相近(表1)。4例患者因个人原因退出试验。

1.2试验方法 术前1 h，插入桡动脉插管以检测血压(BP)并采血。麻醉成功后使用药物维持麻醉状态(表2)。并使用苯肾上腺素处理低压状况。患者随机分为3组,组1病例没有使用β-受体阻断剂，组2在术前和术后使用β-受体阻断剂，但术中不使用,使用方法为术前1 h或者术后1 h通过静脉(IV)注射2剂5 mg阿替洛尔。组3在术中接受最大剂量为2.0 μg·kg-1·h-1芬太尼和 0.4 vol% 异氟烷。一旦HR提高到 100次/min以上或BP比术前平均动脉压(MAP)提高≥20% ，则每5 min静脉注射5 mg阿替洛尔。术后患者在麻醉监护室(PACU)内，患者术中麻醉用药情况见表2，术后根据患者需要使用吗啡缓解疼痛。

1.3观察指标 患者在手术前和手术后72 h由专门人员进行SF-36 检测。SF-36量表评价健康相关生命质量的8个方面:生理功能(PF)、生理功能(Rl)、躯体疼痛(BP)、总体健康(GH)、活力(V)、社会功能(SF),情感职能(RE)和心理健康(MH)。前4个方面为生理健康(PHC)，后4个方面为心理健康(MHC)。在以下时间点收集血液样本：①术前，②插管后4 min，③手术切口后4 min，④手术开皮后60 min，⑤ 到达PACU后15 min，⑥手术后24 h，⑦ 手术后72 h。样品采集后迅速至于冰上。使用冷冻离心机分离血浆然后分装。将所有样品立即放到-80℃冻存。使用商品化酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(含有标准品绘制标准曲线以及对照)检测血浆白细胞介素(IL)-6，IL-1β，IL-1ra，和 IL-10 。其中IL-6 和IL-1β的ELISA试剂盒购自Cayman Chemical (Ann Arbor，MI)，针对IL-1ra 和IL-10 的ELISA试剂盒购自R&D Systems (Min-neapolis，MN)。试验间和试验内的变异系数<10%。

表1 3组患者的病例特征

表2 各组病例麻醉用药情况

2 结 果

2.1术后SF评分比较 组1、2、3术前SF-36评分相近，分别为46.2±8.3，44.7±10.01，43.2±11.4，术后分别为28.4±3.8，36.2±4.9，37.5±6.1。组1 SF-36生理综合得分比术前降低46%，组2和组3分别降低26% 和 25%，组2、3术后总体得分与组1有显著差异 (P=0.01)。与组1比较，组2 和组3术后身体疼痛得分有明显改善(P<0.001)，但SF-36其他生理和心理综合状况在术前/术后3组间没有差异(P>0.05)。在术中，组2、3接受芬太尼少于组1(P<0.05)，而组3接受异氟烷少于组1，2(P<0.05)。术后组2，3患者吗啡的使用量明显小于组1(P<0.05)(表2)。提示组2和3综合身体状况好于组1，因而术后疼痛控制结果更好，使用药物也较少。

2.2术后患者的细胞因子变化 3组患者中3种细胞因子的围术期变化相近。均在PACU时达到最高值，其中术后组1在PACU的变化最大，进行多次重复的ANOVA分析发现3组间在PACU和术后24 h细胞因子有显著差异(表3，表4)。

表3 三组患者围术期IL-6、IL-Ir变化比较〔中位数(四分位数)〕

表4 三组患者围术期IL-10变化比较

3 讨 论

了解细胞因子在手术创伤或感染引起的急性非特异性炎症反应中起重要作用〔4〕。在急性期，对疾病反应机制包含了免疫系统和中枢神经系统(CNS)参与的一系列变化。其中包括生理反应包括(发热，白细胞复制增加,睡眠增加)，行为的反应包括(食物和水的摄入量减少，社交减少)，激素应答 (下丘脑-垂体-肾上腺以及交感神经激素)〔5〕。这一系列联合应答能减少组织损伤，提高机体对抗感染能力，激活组织修复过程〔6〕。对于术后的患者来说，病情复杂。疾病引起的应答反应主要与局部产生的IL-1β、8、9、10引起的下丘脑活化有关。向下丘脑定向注射IL-1β能引起同样的反应，并且这种效应能被注射IL-1ra以及内源的IL-1β拮抗剂所阻断〔7，8〕。 Kent等〔9〕推测了解这些效应的机制将推动降低疾病新药的研发并加快术后的康复过程。最新的研究观察了阿替洛尔对于围术期神经内分泌应激的影响。发现阿替洛尔不会改变围术期儿茶酚胺，皮质醇或神经肽Y的释放。但阿替洛尔治疗能显著改善术后患者的生理感觉，特别是降低了身体疼痛。由于已知细胞因子会影响痛域以及生理感觉，而β-受体阻断剂能调节细胞因子应答，因此有人推测阿替洛尔效应的机制之一是对围术期细胞因子水平的影响。本研究提示生理评分的改善主要是由于阿替洛尔减轻身体疼痛得分引起的。艾司洛尔能降低异氟烷的最小肺泡浓度(MAC)和笑气麻醉患者皮肤切口的麻醉剂用量，还能降低不同实验条件下的对伤害感受。其机制主要与术中β受体阻断剂的抗缺血作用有关〔10〕。围术期使用β受体阻断剂能控制自主神经系统，减少心肌缺血，改善短期/长期心血管治疗结果，以上结果与本结果一致。

本研究结果提示在使用了阿替洛尔治疗后血清促炎和抗炎细胞因子的水平发生改变可能是影响术后患者身体和生理状况重要原因。在一个大型纵向试验中，Wiesbauer等〔4〕发现IL-6水平提高与功能降低之间有直接关系。本试验中病例术前IL-6水平比先前其他试验中年轻病例更高。同样的现象出现在血浆IL-1β，IL-10，IL-1ra水平之间。IL-1β是验证应答(白细胞黏附，发热)的调节物，其水平随年龄增加而升高。IL-10(活化巨噬细胞的抑制剂)的基础值和峰值与年龄相关。IL-1ra(内源IL-1β拮抗剂)随年龄增加。以上结果与本研究结果一致。

本研究有下列不足还需要进一步研究，①该试验并非特异性检测白介素的差异或白介素水平与SF-36数据的相关性。通常老年人细胞因子检测的变异性较大，易出现Ⅱ型统计错误(即缺乏检测差异的统计效能)。②血清白介素水平与终末器官效应无关，不能反映活性位点的浓度。近期有证据显示促炎因子通过激活周围神经系统直接刺激CNS。Watkins等〔11〕指出IL诱导的疾病行为是由膈下迷走神经所介导的，这种效应并非通过血液传播。同样，Maddox等〔12〕指出β受体阻断剂能降低心力衰竭组织局部细胞因子生成。③某些麻醉剂或麻醉技术可能影响围术期免疫功能。由于围术期生理疾病的许多症状可能与急性围术期应激反应的强度和持续时间有关，进一步探究促炎和抗炎因子的围术期反应与年龄的变化的相关性将有助于制定适合于老年人的麻醉方案。

4 参考文献

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11Watkins LR，Maier SF.Implications of immune-to-brain communication for sickness and pain〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2009；96(34)：7710-3.

12Maddox TM.Preoperative cardiovascular evaluation for non-cardiac surgery〔J〕.Mt Sinai J Med，2010；72(3):185-92.