依那普利对老年自发性高血压大鼠心功能和心室重构的改善作用

张 静 高 欢

(吉林大学第二医院，吉林 长春 130041)

心功能减退和心室重构为高血压的常见症状，是包括心衰、冠心病在内的多种心血管事件的危险因素〔1,2〕。因此在高血压治疗上，不仅要达到降压效果，而且应以改善心功能减退和心室重构为目标。依那普利(Ena)是一种血管紧张素转换酶抑制剂，具有较好的降压效果，具有多种保护作用〔3〕。研究〔4,5〕指出，Ena对充血性心衰的心功能减退及心室重构有改善作用。但Ena对于老年自发性高血压大鼠(SHR)心功能减退和心室重构的作用并不清楚。本实验旨在研究Ena对老年SHR心功能减退和心室重构的作用。

1 材料与方法

1.1动物与分组 选择17月龄的SHR 60只(购于北京维通利华公司)，体重380～420 g，根据处理情况分为模型组、对照组、Ena低剂量组、Ena中剂量组和Ena高剂量组。同时选取15只同周龄的WKY大鼠作对照组。Ena低、中、高剂量组分别每天灌胃0.1、1、10 mg/kg Ena，对照组和模型组仅给予等体积生理盐水，各组均连续给药12 w。所有大鼠均饲养于12 h/12 h明暗周期，湿度60%～70%及安静的环境中，可自由获取饮水饮食。

1.2血流动力学及心功能检测 各组处理12 w后，称重后麻醉，颈部剪毛后行颈正中切口，钝性逐层分离筋膜和肌肉，充分暴露气管和颈动脉，切开气管并行机械通气，切开右侧颈总动脉，连接PE-50聚乙烯管(预先充满含肝素生理盐水溶液)，采用PowerLab数据系统记录血流动力学及心功能指标：收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、左室收缩期平均压(LVSP)、左室舒张末期压力(LVEDP)、左室内压最大上升速率(dp/dt max)及下降速率(-dp/dt max)。

1.3解剖学指标 过量麻醉后将大鼠处死，称重并取出心脏用冰磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗血污后称重。修剪心脏，除去心房和右心室游离壁，将左心室和室间隔准确称重。计算左室质量指数。

1.4苏木素-伊红(HE)染色 采用过量麻醉法处理各组大鼠，快速去除心脏并用冰PBS冲洗，将其置于4%中性甲醛溶液中室温固定，依次进行梯度酒精处理。将左室中部冠状切面进行石蜡包埋，连续切片(厚约5 μm)，进行HE染色。采用Image-Pro Plus软件分析各组心肌细胞直径，并在高倍光镜下评价心肌细胞形态。

2 结 果

2.1各组血流动力学指标比较 与对照组相比，模型组的SBP、DBP和MAP水平均降低(均P<0.05)，但给予Ena处理，可呈浓度依赖的方式改善SHR的以上恶化指标，SBP、DBP和MAP水平升高，Ena各剂量组的SBP、DBP和MAP与对照组仍有统计学差异(P<0.05)。各组的HR差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2各组心功能指标比较 与对照组相比，模型组的LVEDP升高，LVSP、LV dp/dt max和LV -dp/dt max降低(均P<0.05)，给予Ena处理，可呈浓度依赖的方式改善SHR的以上恶化指标，LVEDP降低，LVSP、LV dp/dt max和LV -dp/dt max升高，但Ena各剂量组的心功能指标与对照组仍有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表1 各组的血流动力学指标比较±s,n=15)

表2 各组的心功能指标比较±s,n=15)

2.3各组解剖学指标比较 与对照组相比，模型组的左室质量和左室质量指数升高(P<0.05)，给予Ena处理，可呈浓度依赖的方式改善SHR的以上恶化指标，左室质量和左室质量指数降低，但Ena各剂量组的解剖学指标与对照组仍有统计学差异(P<0.05)。见表3。

表3 各组的解剖学指标比较±s,n=15)

2.4各组心室重构情况 对照组、模型组、Ena低剂量组、Ena中剂量组和Ena高剂量组的心肌细胞直径分别为(14.6±0.5)、(23.7±2.1)、(20.2±1.6)、(19.5±1.3)、(16.6±1.1)μm，组间差异无统计学意义(P<0.05)。HE染色显示：对照组的心肌细胞形态正常，纹理清晰。模型组的细胞排列不整齐，出现水肿症状。Ena其余各组形态较模型组均有改善。见图1。

图1 各组的心肌病理图(HE，×200)

3 讨 论

长期高血压状态会导致心室重构，主要表现为心室质量指数增加及心肌细胞肥大等，增加了非心肌细胞在心脏中的比例，可对心脏功能造成影响，最终会发展成为心衰，以上病理过程在老年高血压中更为突出〔6〕。

SHR是研究人类高血压的理想模型，可模拟人类高血压的发病过程，该模型在13 w时高血压状态处于稳定期，老年时会出现心功能减退和心室重构等病理改变，对研究治疗老年高血压的可行策略有指导意义〔7〕。血管紧张素可加重心肌氧化应激并影响心功能，同时心衰患者的血浆血管紧张素水平升高〔8〕。郗爱旗等〔9〕发现慢性心衰患者的血管紧张素Ⅱ参与了心室重构的发生过程，而麦炜颐等〔10〕发现血管紧张素抑制剂可抑制急性心肌梗死后的心肌细胞凋亡和左室重构。提示抑制血管紧张素Ⅱ活性是改善心功能及心室重构的可行措施。

Ena是一种广泛应用于临床的血管紧张素转换酶抑制剂，可舒张血管达到降压效果，此外，还具有改善血管重构、高血压肾病损伤等作用〔11,12〕。诸多研究明确表明Ena在改善心室重构上有较显著的作用。很多降压药物对于老年顽固性高血压患者的效果不理想，不能维持持久的降压效果。

本研究表明，Ena具有较好的降压效果，可降低老年SHR过高的左心室负荷，而且Ena可改善心功能减退症状。心室重构在高血压进展及发生心血管风险事件上具有重要意义。老年SHR出现了左心室质量指数升高、心肌细胞直径增大等心室重构表现，而Ena可以逆转以上病理表现，尽管与正常WKY大鼠仍有统计学差异，但有利于延缓心室重构进展。

4 参考文献

1Balakumara P, Jagadeeshb G. Multifarious molecular signaling cascades of cardiac hypertrophy: Can the muddy waters be cleared〔J〕? Pharmacol Res,2010;62(5):365-83.

2周 希,李法琦,余江恒,等.替米沙坦对高血压大鼠血管重构和AngⅡ1型受体表达的影响〔J〕.中国老年学杂志,2013;33(6):1317-20.

3吴金辉,秦孺子,郑金刚,等.马来酸依那普利与缬沙坦治疗原发性高血压的疗效比较〔J〕.中国老年学杂志,2012;32(22):5003-4.

4张兵钱,黄跃生.依那普利对心肌损害的保护作用〔J〕.重庆医科大学学报,2007;32(10):1111-3.

5Kurisu S, Ozono R, Oshima T,etal. Cardiac angiotensin Ⅱ type 2 receptor activates the kinin/NO system and inhibits fibrosis〔J〕. Hypertension, 2003;41(1): 99-107.

6van Zwieten PA. The influence of antihypertensive drug treatment on the prevention and regression of left ventricular hypertrophy 〔J〕. Cardiovasc Res, 2000;45(1): 82-91.

7Xu Q, Chakravorty A, Bathgate RA,etal. Relaxin therapy reverses large artery remodeling and improves arterial compliance in senescent spontaneously hypertensive rats 〔J〕.Hypertension，2010;55(5):1260-6.

8廖新学,郭瑞鲜,马 虹,等.血管紧张素-(1-7)对心肌缺血再灌注引起氧化应激及心功能变化的影响〔J〕.南方医科大学学报,2008;28(8):1345-8.

9郗爱旗,褚以德,钟 欣,等.血清TNF-α、血管紧张素Ⅱ在CHF患者血红蛋白水平变化中的作用及其与心室重构关系的研究〔J〕.中国病理生理杂志,2008;24(6):1234-6.

10麦炜颐,马 莉,黄裕立，等.ACE抑制剂Ramipril对大鼠急性心肌梗死后心肌细胞凋亡和左室重构的影响〔J〕.中山大学学报(医学科学版),2008;29(5):550-5.

11沈 艺,高 扬,方 宏,等.血管紧张素转化酶抑制肽LAP与依那普利改善血管重构的疗效比较〔J〕.同济大学学报(医学版),2012;33(4):41-5.

12冯小坚.伊贝沙坦联合依那普利改善高血压病肾损害的临床观察〔J〕.中国医药指南,2010;8(10):120-1.