乌司他丁治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的疗效及对氧化应激的影响

冯宪军 李宏彬 邓保国

(新乡医学院第一附属医院呼吸科，河南 新乡 453199)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者常因感染等因素诱发出现COPD急性加重(AECOPD)，临床表现为咳嗽、咳痰、气促和(或)喘息加重、痰量增多，伴有发热等感染加重。我国40岁以上的人群COPD发病率接近9.0%〔1〕，死亡率居第4位，但COPD的发病机制目前尚不清楚。研究显示肺部的氧化应激在COPD的发生发展中起重要作用。乌司他丁(UTI)是广谱的胰蛋白酶抑制剂，可通过竞争性抑制和非竞争性抑制多种形式与多种蛋白酶、糖和脂类水解酶的位点结合，抑制其活性，减轻白细胞对组织的损伤，阻止急性肺损伤的发展〔2,3〕。本课题观察UTI对AECOPD患者的疗效以及对氧化应激的影响。

1 对象和方法

1.1研究对象 收集2010年6月至2013年2月在我院收治经病史、体检、X线、心电图(ECG)和肺功能检查且符合AECOPD诊断标准的病人178例，随机分为两个组别，UTI组95例，男41例，女54例，年龄(56.4±9.8)岁，体质指数(BMI)(20.9±1.8)kg/m2，病程(7.9±0.7)年，基础疾病中糖尿病15例，高血压16例，高血脂18例；UTI组83例，男40例，女43例，年龄(53.6±10.3)岁，BMI(21.4±2.1)kg/m2，病程(7.6±1.6)年，糖尿病13例，高血压10例，高血脂为12例。两组年龄、性别、BMI、病程和基础疾病等指标无显著差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2排除标准 3个月内使用过肾上腺皮质激素；合并严重的左心室肥厚、严重冠心病和心功能不全≥Ⅲ级者；急、慢性血栓栓塞性疾病，肺结核处于活动期者；伴严重的肝、肾功能不全、处于严重的应急状态如严重的感染、创伤、手术、消耗性疾病心脑血管者；妊娠妇女；精神病患者；不配合治疗者。

1.3治疗方法 所有患者常规给予吸氧、吸入β-受体阻滞剂和输液等对症治疗，根据病情和病原体检测结果给予有效抗菌药物治疗，UTI组在上述常规治疗基础上加用UTI注射液60万U静脉滴注，2次/d，2 w为1疗程。

1.3指标检测 治疗前后收集第1秒肺活量/用力肺活量和用力肺活量，并在治疗前后于清晨空腹取静脉血5 ml，分离血清，检测氧化应激指标：丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)。

1.4疗效标准 显效：服药后咳嗽频度与严重度、痰量和肺部啰音由Ⅲ级转为Ⅰ级或由Ⅱ级转为消失；有效：服药后咳嗽频度与严重度、痰量及肺部啰音由Ⅲ级转为Ⅱ级或由Ⅱ级转为Ⅰ级或由Ⅰ级转为消失；无效：服药后咳嗽频度与严重度、痰量及肺部啰音无明显变化或恶化。显效+有效=总有效。

2 结 果

2.1两组治疗前后的氧化应激指标比较 治疗前两组氧化应激指标无显著差异(P>0.05)，治疗后显著改善(P<0.05)，与常规治疗组比，UIT组的SOD和GSH-PX增高明显，MDA降低明显(均P<0.05)。见表1。

表1 两组氧化应激指标治疗前后比较±s)

2.2两组治疗前后的肺功能比较 两组治疗前的肺功能无显著差异(P>0.05)，用力肺活量：常规治疗组(2.2±0.2)L，UTI组(2.1±0.5)L；第1秒肺活量/用力肺活量(46.2±1.6)%vs(46.7±2.2)%。治疗后，两组的肺功能明显改善〔用力肺活量(2.3±0.3)L vs (2.4±0.2)L〕，与常规治疗组〔(50.4±2.6)%〕比，UTI组的用力肺活量和第1秒肺活量/用力肺活量〔(53.6±3.9)%〕明显升高(P<0.05)。

2.4两组疗效比较 常规治疗组显效26例，有效41例，无效16例，总有效率80.7%；UTI组显效35例，有效52例，无效8例，总有效率91.6%，与常规治疗组比，UTI组的总有效明显增高(P<0.05)。

3 讨 论

AECOPD是由于感染和烟雾等因素导致气道氧化/抗氧化失衡，氧化应激所致的气道损伤，临床表现咳嗽、喘息加重和咳痰，伴随支气管痉挛与气道黏液高分泌量增大。大量的体内外实验显示氧化应激可引起中性粒细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等多种炎症细胞聚集，这些炎症细胞可释放如H2O2、O2和HO-等活性氧，这些活性氧可刺激气道上皮细胞分泌高分子的复合糖，减弱黏膜功能，增强内皮细胞通透性，溶解肺泡Ⅱ型上皮细胞，促进前列腺素与白三烯释放，进一步加重气道损伤，进而导致肺形态异常和功能改变。因此对于AECOPD患者应予积极治疗呼吸道感染及其他诱发因素，给予祛痰、促进痰液的排除、纠正氧化/抗氧化失衡，防止或减缓肺功能的恶化〔4〕。MDA是体内不饱和脂肪酸在自由基作用下产生脂质过氧化的降解产物，可交联蛋白质(酶类)、核酸和脂类，使生物膜变性，细胞衰老死亡。体内MDA水平与氧自由基的生成平行，测定MDA可反映体内脂质过氧化水平，间接反映自由基水平和细胞受损坏的程度。SOD是体内主要的抗氧化金属酶，可催化O2-发生歧化反应，清除体内氧自由基，保护组织免受超氧阴离子的损伤，SOD的变化反映了机体的抗氧化能力。GSH-PX特异性催化GSH对H2O2的还原反应，在清除H2O2和脂质过氧化产物的同时GSH-PX也被大量消耗，起到保护细胞膜结构和功能完整的作用，缺乏或耗竭GSH-PX可使许多化学物质或环境因素毒性作用加重，GSH水平是衡量机体抗氧化能力的重要因素。本课题结果，说明AECOPD氧化产物增加，而抗氧化能力减弱，存在氧化/抗氧化代谢失衡现象，与文献一致〔5～7〕。

UTI由肝脏分泌并从人尿中分离，本课题结果提示UTI可减轻肺组织的炎症反应程度，改善肺的缺血再灌注损伤，使肺充血和渗出的程度得以减轻，与文献结果相似〔8～11〕，与乌司他丁以下几个药理作用相关〔12～14〕：(1)UTI和UTI降解后的低分子量物质均可通过竞争性抑制和非竞争性抑制等多种形式与弹性蛋白酶、胰蛋白酶、透明质酸酶、糜蛋白酶和纤维蛋白酶等多种水解酶的位点结合并抑制活性，减少酶对肺泡上皮弹性蛋白及肺泡毛细血管内皮细胞表面蛋白质的分解，稳定溶酶体膜和细胞膜，减少肺泡内渗液，减轻肺毛细血管通透性的增加；(2)参与抗炎过程，减少心肌抑制因子的产生和释放，抑制炎症介质的释放并清除氧自由基，UTI治疗AECOPD具有抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)由不成熟向成熟转变的过程，下调核转录(NF-κB)的表达，减少炎性趋化因子的释放，阻止炎症因子与白细胞之间的相互作用，防止白细胞的过度激活，减轻气道炎症细胞的浸润和损伤；(3)增强免疫作用，UTI可提高CD4+和CD4+/CD8+水平，维持机体细胞免疫水平的平衡，降低AECOPD病死率；(4)通过抑制炎性递质的释放，减少凝血因子的损耗，改善凝血功能异常作用，改善微循环；(5)保护内皮细胞。

综上所述，UTI可用于治疗AECOPD患者，有利于抑制氧自由基，减轻AECOPD脂质过氧化引起的损伤，疗效显著，值得临床应用。

4 参考文献

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