重组人心钠肽治疗心力衰竭的临床效果

张 城 陈 鹏 陈 宇

(吉林大学中日联谊医院心血管内科，吉林 长春 130033)

心力衰竭是心血管系统疾病中一种常见的死亡率较高的疾病〔1〕。治疗上传统药物包括利尿剂、亚硝酸盐等，均可增加离子紊乱、硝酸盐及洋地黄中毒的风险。心钠肽(ANP)作为一种多肽类物质，通过调节体液容量、改善体循环，达到舒张血管、利钠和利尿的作用〔2,3〕。急性心力衰竭患者血浆中ANP浓度代偿性升高，内源性ANP分泌不足。既往研究表明，ANP治疗有利于改善急性心力衰竭患者的临床症状〔4,5〕。本研究，旨在探讨重组人ANP(rhANP)治疗心力衰竭的有效性，为心力衰竭患者的药物治疗开辟新途径。

1 材料和方法

1.1一般材料 选择40例2009年6月至2012年2月吉林大学中日联谊医院因急性或慢性心力衰竭急性恶化就诊的患者，年龄60～75〔平均(72.4±3.2)〕岁。男22例，女18例。符合医学伦理委员会基本要求，患者均知情同意，签署知情同意书。入组标准：(1)心功能评价以纽约心脏病学会(NYHA)分级为标准：Ⅲ～Ⅳ级；(2)左室射血分数(LVEF)≤40%；(3)胸片示肺瘀血或肺水肿；(4)收缩压>90 mmHg。排除标准：(1)心源性休克；(2)动脉收缩压≤90 mmHg；(3)体循环血容量可能减少；(4)急性心肌梗死；(5)存在不能控制的心律失常，如室上性心动过速等，或存在致命性心律失常，如室性心动过速、心室颤动等；(6)合并难以控制的、顽固的感染性疾病；(7)患有肥厚梗阻性心肌病、限制性心肌病或患有狭窄为主的瓣膜性心脏病，原发性肺动脉高压，缩窄性心包炎，复杂的先天性心脏病，或活动性心肌炎；(8)既往存在严重哮喘病史或合并阻塞性肺病；(9)存在Ⅱ度2型或Ⅲ度房室传导阻滞，但未安装永久起搏器；(10)合并肾脏疾病，如急性肾功能衰竭、慢性肾小球肾炎、多囊肾等；(11)存在明显的肾功能损害：血肌酐>160 μmol/L；(12)肝功能存在异常：谷草转氨酶(AST)或(和)谷丙转氨酶(ALT)超过正常值上限2倍以上；(13)血清钠离子浓度≤125 mmol/L或≥160 mmol/L；(14)研究期间不能停用脑钠肽(BNP)、ANP或硝普钠者。

1.2研究方法 采用深圳国家生化工程技术开发中心生产的rhANP，药品在密封、避光、防潮、低温(2℃～8℃)条件下保存。使用5%葡萄糖注射液稀释药品，由吉林大学中日联谊医院心血管内科药理基地提供。通过静脉泵入方式给药，其浓度为0.1 μg·kg-1·min-1，给药后30 min，根据患者收缩压和心力衰竭临床症状变化适当调整用药剂量浓度至0.15 μg·kg-1·min-1，60 min后停止给药。用药期间，患者均给予正常抗心力衰竭治疗。

1.3观察指标 用药前及用药后30 min、1 、3、6、24 h患者心率、血压、血氧饱和度、呼吸频率的改变情况。用药后3 h患者血气分析值。用药后3 d患者超声心动图相关指标，如左房内径(LAD)、左室内径(LVD)及LVEF变化。

2 结 果

2.1用药前后心率、血压、呼吸、血氧饱和度变化情况 应用rhANP 3、6、12 h后，心率较用药前明显降低(P<0.05)，用药后30、60 min、24 h心率较用药前无显著性差异(P>0.05)。用药后30、60 min、3、6、12、24 h，收缩压、舒张压较用药前均明显降低(P<0.05)。用药后6、12、24 h呼吸频率较用药前明显降低(P<0.05)，用药后30、60 min、3 h呼吸频率较用药前差异无显著性(P>0.05)。用药后30、60 min、3、6、12、24 h血氧饱和度较用药前均无明显变化(P>0.05)。见表1。

2.2用药前、用药后3 d患者心脏彩超变化情况 患者应用rhANP后3 d，行心脏彩超检查，LVEF〔(37.58±3.59)%〕较用药前〔(32.98±6.18)%〕明显升高(P<0.05)，LAD〔(47.18±7.04)mm〕、LVD〔(60.41±7.25)mm〕与用药前〔(48.03±1.73)mm,(60.10±12.67)mm〕无显著性比较差异(P>0.05)。

表1 用药前与用药后心率、血压、呼吸、血氧饱和度变化情况±s,n=40)

2.3用药前、用药后3 h患者血气分析变化 应用rhANP 3 h后，pH(7.45±0.04)、氧分压(PO2)〔(73.71±13.72)mmHg〕、二氧化碳分压(PCO2)〔(37.60±4.87)mmHg〕较用药前〔(7.46±0.03),(77.06±12.31)mmHg,(37.26±4.37)mmHg〕无明显变化(P>0.05)。

3 讨 论

由于我国人口老龄化日逐严重，心力衰竭的发病率逐年增高，现已成为临床上最常见的疾病之一。传统急性心力衰竭药物治疗包括正性肌力药物(如洋地黄类)，拟交感胺类药物(如多巴酚丁胺等)及磷酸二酯酶抑制剂(如米力农等)，对治疗急性心衰虽然有短期的临床效果，能缓解相应的临床症状，但因仍不能抑制神经内分泌系统的激活，不可避免地引起心脏收缩功能障碍，并增加了患者再住院后的死亡风险，临床上迫切需要对急性心力衰竭治疗的有效手段，以降低死亡风险。ANP作为内源性心血管肽类激素，主要反映心脏功能的改变及心脏结构的变化，其生理功能在急性心力衰竭治疗的临床应用中正受到越来越多的关注。既往研究认为细胞外的体液调节是通过肾素-血管紧张素-醛固酮总统(RAAS)及其他神经内分泌机制调节。发生心力衰竭时机体发生代偿性的使包括ANP在内的利钠肽激素分泌增多，利钠肽的分泌可以减轻心脏的前后负荷，从而缓解由心力衰竭所引起的相关临床症状。心力衰竭可引起体内内源性ANP分泌增加，但由于其相对作用较弱，尚不足以抵消已被激活的RAAS的作用，而且在心力衰竭时肾脏以及局部ANP受体敏感性降低，其生理效应并不明显。因此在急性心力衰竭时，通过外源性ANP的补充可以大大改善急性心力衰竭患者的临床症状〔6〕。我国已成功研制出rhANP，其氨基酸序列与由心房组织分泌的内源性ANP的氨基酸序列完全相同，通过对rhANP蛋白质组学的研究发现，与内源性ANP具有相同的作用机制和方式，国外已有部分国家投入临床使用，国内己完成Ⅰ期及Ⅱ期临床试验。

本研究结果证实了rhANP能有效降低急性或慢性心力衰竭急性恶化患者心率、血压及呼吸频率，但血氧饱和度与血气分析未见明显改变，心脏彩超提示用药后LVEF明显升高，但左房及左室大小均未见明显改变，考虑应用rhANP后可改善患者因急性或慢性心力衰竭急性恶化所致的相关临床症状，通过对神经内分泌机制的抑制作用，减慢患者心率；通过扩张动、静脉血管，有效降低患者血压，患者用药后心功能明显改善，但由于用药后监测时间较短，未能长时间跟踪随访，其对左房及左室大小及结构的改变尚不能明确，仍需进一步长期跟踪随访。Suwa等〔7〕于2005年报道了一项为期6年关于rhANP临床使用前瞻性的大规模临床试验，其研究结果发现，82%的病人在输注ANP后临床症状得到明显改善，其与有效性相关的因素与输注剂量无关，而与急性心肌梗死、Killip分级及肾功能不全相关。本文研究结果与上述研究结果相同，但影响ANP有效性的相关因素尚未得到一致的结果，入组标准存在一定差异，本研究中急性心肌梗死及合并肾功能不全患者均未入组，关于rhANP对合并急性心肌梗死或肾功能不全的急性或慢性心力衰竭急性恶化患者症状改善情况，仍需进一步研究。

综上，临床使用rhANP治疗急性或慢性心力衰竭急性发作，使受试者心率、血压、呼吸频率于用药后均出现明显下降，并提升LVEF；本研究样本量较少，仅评价了rhANP对患者症状的缓解情况，该药物安全性和长期应用的疗效及对预后的影响均需进一步研究。

4 参考文献

1中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.慢性心力衰竭全断治疗指南〔J〕.中华心血管病杂志，2007;35(12)：1076-96.

2Saito Y，Nishimara K，Nakao K,etal.Clinical application of atrial natriuretic polypeptide in patients with congestive heart failure：beneficial effects on left ventricular function〔J〕.Circulation,1987;76(1)：115-24.

3Ishikaw C，Tsutamoto T，Wada A，etal.Inhibition of aldosterone and endothelin-l by carperitide was attenuated with more than 1 week of infusion in patients with congestive heart failure〔J〕.J Cardiovasc Pharmcol，2005;46(4)：513-8.

4Serizawa T，Hirata Y，Kohmoto O，etal.Acute hemodynamic effects of alpha human atrial natriuretic polypeptide in patients with congestive heart failure〔J〕.Jpn Heart J，1988;29(2)：143-9.

5Vesely DL，Dietz JR，Parks JR，etal.Vessel dilator enhances sodium，and water excretion and has beneficial hemodynamic effects in persons with congestive heart failure〔J〕.Circulation，1998;98(4)：323-9.

6Cheng JW.Nesiritide：review of clinical pharmacology and role in heart failure management〔J〕.Heart Dis，2002;4(3)：199-203.

7Suwa M,Seino Y,Nomachi Y，etal.Multicenter prospective investigation on efficacy and safety of carperitide for acute heart failure in the real world of therapy〔J〕.Circ J，2005;69(3)：283-90.