老年糖尿病胰岛素抵抗与心血管内分泌激素的相关性

汤利华 袁忠明

(重庆市第九人民医院内分泌科，重庆 400700)

糖尿病(DM)患者普遍存在胰岛素抵抗(IR)，IR是指其作用的靶器官(主要是肝脏、肌肉和脂肪等组织)对胰岛素作用的敏感性降低，需要超常量才能发挥应有的生物学效应，它是心血管疾病和DM发病的共同危险因素，可先于这两种疾病前多年而存在〔1〕。近年来IR与心血管内分泌的相关研究已经成为心血管、内分泌专业研究的热点。本文拟就老年DM患者IR与心血管内分泌激素的相关性作一探讨。

1 资料和方法

1.1一般资料 选取2009年6月至2012年6月来我院内分泌科住院治疗的老年DM患者68例作为观察组，其中男37例，女31例，年龄63～85〔平均(69.2±7.4)〕岁，体重指数(BMI)平均为(22.9±2.5)kg/m2。所有DM患者均符合WHO 1999年诊断标准〔2〕。选取同期来我院体检的健康老年人68例作为对照组，其中男35例，女33例，年龄65～83〔平均(68.8±8.2)〕岁，BMI平均为(23.2±2.1)kg/m2。两组观察对象性别比例、年龄、BMI等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究指标 所有研究对象于清晨采空腹静脉血，测定心钠素(ANP)、血管内皮素(ET)、血管紧张素Ⅰ(AⅠ)、血管紧张素Ⅱ(AⅡ)、胰岛素试验(INs)、C肽(CP)、糖耐量试验(OGTT)、儿茶酚胺(CA)、去甲肾上腺素(NE)和肾上腺素(E)，并计算IR指数(ISI)：ISI=-ln(FBG×Ins )〔3,4〕。

2 结 果

2.1两组ISI与心血管内分泌激素指数的比较 观察组患者ANP、ET、AⅡ、CA、EN和E及ISI均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组ISI与心血管内分泌激素指数的比较±s,n=68)

2.2两组OGTT结果的比较 观察组患者OGTT结果在0、1、2、3 h〔(9.08±3.12)、(16.27±2.47)、(13.84±4.32)、(12.18±4.37)mmol/L〕均高于对照组〔(5.16±1.65)、(9.18±1.47)、(6.23±3.21)、(5.23±3.78)mmol/L〕，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3两组CP和胰岛素释放试验结果的比较 观察组患者胰岛素试验结果在0、2、3 h及C肽素释放试验结果在2 h均高于对照组，且胰岛素/C肽值高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组C肽和胰岛素释放试验结果的比较±s,n=68)

2.4多元线性回归筛选对ISI有影响的因素 多元线性回归显示，ANP、ET、AⅡ、CA、2 h糖耐量及餐后1 h胰岛素释放量是影响ISI的主要因素。见表3。

表3 多元线性回归筛选对ISI有影响的因素

3 讨 论

老年人DM合并心血管疾病比中青年更常见，常同时合并高血压、高血糖、高胰岛素血症，甚至脂质代谢异常等。某些因素在这些“姊妹病”中可能起着“纽带”作用〔5，6〕。近年来，心血管内分泌激素与IR逐渐为医疗工作者所关注，认为胰岛素可通过交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、血管压力反射、肾性水钠潴留、内皮细胞分泌及离子跨膜运等多种方式发挥作用：(1)RAAS：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有良好的降压作用及对血糖的积极效应，提示胰岛素与RAAS间的重要关系。VALUE、LIFE、ALLHAT 、HOPE、ALLHAT等一些大型临床试验证实阻断可显著降低Ⅱ型糖尿病的发病率。(2)SNS：高胰岛素血症可以提高交感-肾上腺素系统的兴奋性，胰岛素通过促进血管平滑肌细胞mRNA的表达，使血管紧张素原生成增多，导致AⅡ的反应性增高，表明高胰岛素水平对血管局部的RAAS具有活化作用，并以此提高交感-肾上腺素系统的兴奋性〔6〕。(3)动脉粥样硬化：胰岛素作为一种血管内皮生长因子，长期胰岛素高水平可刺激血管平滑肌细胞过度增殖，动脉管壁增厚〔7,8〕，导致动脉粥样硬化。(4)肾性水钠潴留：高胰岛素可引起钠、水重吸收增加。多数学者认为，在近曲小管部分胰岛素受体密度较高，Na+-K+-ATP酶相对活跃，是影响钠离子重吸收的主要部位。但也有研究表明胰岛素主要在远曲小管发挥抗利尿作用，且同时兴奋RAAS和交感-肾上腺素系统，增加钠的重吸收，引起高血压〔9〕。(5)内皮细胞功能障碍，胰岛素作为一种血管内皮生长因子，可以刺激内皮细胞合成、分泌内皮素，且分泌量与胰岛素水平呈正相关。在高胰岛素水平状态下，其与内皮下胰岛素受体结合，激活络氨酸激酶，刺激ET的mRNA的表达，使ET合成分泌增加。ET可以起外周阻力增加，是目前已知的最强的血管收缩剂，能够促进水钠重吸收，还可导致血管和心肌重塑。高胰岛素水平激活蛋白激酶C(PKC)，使磷脂酰肌醇3激酶(PI-3K)激酶受到抑制，从而使内皮细胞合成NO减少，导致血管舒张功能减弱〔8〕。此外高胰岛素水平可引起纤维酶原激活抑制物(PAI-1)分泌增加，组织型纤溶酶原活化剂(t-PA)与尿激酶受到抑制，使血液处于高凝状态，血流阻力增加，导致高血压的发生〔10〕。反过来，高血压又可加重血管内皮损伤，NO与内皮素分泌失衡，加速高血压的发展，形成恶性循环〔11〕。 (6)电解质紊乱，Na+-K+-ATP酶和Ca2+ATP酶在高胰岛素血症时活性降低，细胞内Na+和Ca2+浓度升高，抑制葡萄糖重吸收及血管舒张，同时ATP酶活性降低，促进平滑肌细胞增殖，导致血管壁肥厚，管腔狭窄，血压升高〔12〕。

本研究提示IR与交感活性升高可能存在因果关系，DM患者IR和EA是其易患高血压的重要原因之一。此外，胰岛素高而C肽不够高且胰岛素/C肽值的现象可能是由于肝脏对胰岛素的降解功能下降所致。C肽是反映胰岛B细胞的良好指标，故可认为胰岛B细胞分泌亢进且无胰岛素清除障碍是IR的重要原因之一。本文通过多元线性回归筛选IR影响因素。提示，IR与心血管内分泌激素二者密切相关，DM合并心血管疾病并非巧合，而是可能互为因果、互相促进的关系，其分子水平的机制仍需进一步研究。

综上，心血管内分泌激素可降低患者对胰岛素的敏感性，可能是老年DM发病的重要机制之一，DM和心血管疾病可互为因果，互相促进，这为临床预防和治疗提供一定的理论依据。

4 参考文献

1Ginsberg HN. Insulin resistance and cardiovascular disease〔J〕. J Clin Invest, 2002；106(5): 453.

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9Kuboki K,Jiang ZY,Takahara N,etal. Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cell and in vivo:a specific vascular action of insulin〔J〕. Circulation, 2000;101(6): 676-81.

10Tsuda K, Kinoshita Y, Nishio I,etal. Hyperinsulinemia is a determinant of membrane fluidity of erythrocytes in essential hypertension〔J〕. Am J Hypertens, 2001;14(5-1): 419-23.

11Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L,etal. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction：clinical implications〔J〕. Drugs, 2002;62(2): 265-84.

12Haenni A, Lind L, Reneland R,etal. Blood pressure changes in relations to sodium and calcium status in induced hyperinsulinemia〔J〕. Blood Press, 2009;9(2): 116-20.