身体里的“小尾巴”

方陵生

许多种类的细菌菌体上都长有细长而弯曲的“小尾巴”，这些“小尾巴”被称为“细菌鞭毛”，是细菌的运动器官。细菌鞭毛的基本运动方式呈螺旋状，每分钟旋转200～1000转，并以每秒60倍细菌长度的速度向前推进，而一头疾速奔跑的印度豹也只能以每秒25倍身体长度的速度向前推进。

令人惊讶的是，在已知的数百种人体细胞中，99%以上也拥有“小尾巴”，这些“小尾巴”被称为“纤毛”。与细菌鞭毛的螺旋状运动方式不同，这些“小尾巴”作前后来回摆动。如我们已知的，一个精子细胞的大部分由它的“尾巴”构成，“尾巴”不停地前后摆动，推动精子前去寻觅卵子。

自发现以来，在近一个世纪里，大多数细胞的“小尾巴”的功能仍然是谜。一些人认为它们只是进化留下的遗迹，而新的研究则认为，它们对于我们的生长发育和学习能力等都起着不可或缺的作用。

1648年，当16岁的列文虎克在一个纺织品商人那里当学徒时，他研磨出了比当时的放大镜倍数高得多的镜片，可将物体放大到实际大小的270倍。世界上最早的显微镜由此诞生。

有一天，列文虎克在自己位于荷兰代夫特城的家里做了一个实验：将一滴从池塘里取来的水放在他的显微镜下。结果他惊讶地发现，许多微小的生物在这一滴水里窜来窜去。他将这些小生物叫作“微生物”。之后的几年里，他花了许多时间来研究这些微生物。他发现，许多微生物都是通过来回摆动它们的“小尾巴”在水里游动的。1676年，他在写给皇家学会的一封信中，将微生物的这种“小尾巴”称为“脚”。他写道：“它们的身体……依靠那些令人难以置信的小细腿，在水中敏捷地游动。因为它们太小，经过多次观察我才看清楚了它们的样子。”

随着显微镜的进一步改进，生物学家发现，所有类型的细胞都拥有会摆动的“小尾巴”。一些细胞的“尾巴”很短，在2～15微米之间。这样的尾状物被叫作“纤毛”——拉丁语cilia，意思是眼睫毛。实际上，纤毛有时像眼睫毛一样成排生长，有时则密集地分布在细胞的部分或全部表面。如人体气管内壁细胞，其表面分布有200多种纤毛。这些不断摆动的纤毛的运动方式极为复杂，有点像人类蛙式游泳时双臂的摆动，其运动轨迹呈立体循环。

还有一些细胞的“尾巴”要长得多——如精子细胞的“尾巴”可长达20～100微米——并通常以单根形式出现。这样的“尾巴”被叫作“鞭毛”，由拉丁语中的“鞭子”一词演化而来。鞭毛的运动方式很简单：通过前后摆动的运动方式产生波浪式的平面运动。

尽管样子和运动方式不一样，但所有复杂细胞的纤毛和鞭毛在结构上都是相同的：由九根微管组成一个长长的中空圆柱体，其中心通常还有一对微管——中央微管，通过触手与邻近的微管连接在一起进行“行走”运动。整个结构被包裹在一层细胞膜里。

几乎所有的有着复杂细胞的生物体都存在这样的尾状物，从池塘里单细胞的原生动物，到藻类、真菌以及各种动物。唯一例外的是种子植物，但它们仍然拥有祖先遗留下来的许多与纤毛相关的基因。

1867年，俄罗斯胚胎学家考瓦列夫斯基在动物的某些细胞表面发现了明显运动的小小尾状物。这些“小尾巴”是干什么用的呢？1898年，瑞士解剖学家齐默尔曼在哺乳动物的细胞内有了类似的发现，他认为这些“小尾巴”可能起着某种感知作用。可惜的是，它们实在太小，使用当时的光学显微镜很难看清楚它们的真面目，这给进一步的研究带来了很大的困难，当时的大多数生物学家也因此没有过多地关注这些小小的“尾巴”。

直到20世纪60年代，电子显微镜的出现才让科学家得以窥探这些像小尾巴一样的纤毛的内部结构。观察发现，纤毛分为两种：一种是运动纤毛，能够长久地向同一方向运动；另一种是非运动纤毛。两者有一些细微的差别：非运动纤毛没有运动纤毛中间的那一对微管。非运动纤毛被命名为“原纤毛”，因为它们出现在运动纤毛之前。例如，在老鼠的肺形成时，在细胞上最早出现的就是原纤毛。

在接下来的几十年里，研究人员对非运动纤毛的形成和结构有了更多的了解。除肝细胞而外，它们几乎存在于人体中所有类型的细胞里。尽管它们如此普遍地存在于人体内，一些生物学家仍然将它们视为只是进化留下的残留遗迹而己。但另外一些人则认为，既然它们在各种细胞内如此普遍地存在，不大可能真的一点儿用处也没有。那么，它们究竟有什么用处呢？这个问题一直困扰着科学家们。直到世纪之交，随着一些实验证据的出现，科学家开始认识到，非运动纤毛在我们身体大部分器官的生长发育和功能上起着非常关键的作用。

一些生物学家致力于研究一种被叫作“多囊肾疾病”的常见遗传性疾病——患者的肾脏里形成充满液体的囊肿，最终导致肾功能衰竭。研究表明，人体肾脏内，液体从一些很小的小管中流过，这些小管内层的细胞表面都有凸出来的非运动纤毛，它们随着液体的流过而弯折，而细胞会对纤毛的弯折行为做出反应。进一步的研究显示，就像传感天线一样，肾细胞利用它们的纤毛感知液体的流动，如果这些“传感天线”不能正常工作，肾脏器官就会出现问题。

这一发现引起了其他生物学家的关注。在过去10年里，一系列里程碑式的研究表明，非运动纤毛表现出各种各样奇特的感知能力。除感知流体运动外，非运动纤毛还对化学物质有感知能力，甚至能够感知渗透浓度、温度和重力。例如，我们通过嗅觉受体闻到气味，而真正起作用的是嗅觉神经元上的非运动纤毛。

这些感官功能对于我们的重要性，在仅仅几年前还是不可想象的。而今天，科学家通过对某些疾病的追踪调查发现，正是这些“传感天线”的基因突变，导致了失明、肥胖症、肾功能衰竭、四肢短小和肋骨狭窄（引起婴儿呼吸衰竭）等很多疾病。

研究证明，之所以会出现如此多的不同的疾病，是因为非运动纤毛在很多生理过程中都发挥着作用。例如，在胚胎发育期间，细胞之所以能够移动迁移并形成新的组织和器官，非运动纤毛功不可没——细胞通过非运动纤毛感知周围的环境，并作出相应的行为改变。即使成年人的器官功能维护，也需要这种持续的信息反馈。例如，在骨和软骨处，非运动纤毛可以根据检测到的压力程度，决定打开还是关闭维持或加强这些组织的基因。

重要的是，非运动纤毛的作用并不只是“传感天线”。细胞间的互相交流还涉及到一种起着至关重要作用的化学通信系统——“刺猬信号通路”，而脊椎动物的“刺猬信号系统”取决于非运动纤毛的存在，该系统的许多部分都在非运动纤毛中被发现。因此，我们身体内部的这些“小尾巴”，不仅仅只是一种“传感天线”，而且还是重要的通信枢纽。

运动纤毛也扮演着人们意想不到的角色。在我们身体里的各种“管道”和空腔的内层表面，到处都可发现运动纤毛的存在，它们每秒钟摆动7～22次，清扫黏液和尘粒，以帮助清洁气管和肺。在鼻腔和耳咽管中，运动纤毛也起着同样的作用。

运动纤毛还让我们大脑和脊柱周围的脊髓液保持正常的流动循环，还帮助卵子沿着输卵管进入子宫，在那里它们才有希望与用“尾巴”游动的精子相遇而受精。

如果纤毛受损，就不能正常清洁黏液，从而导致

鼻窦、咽喉、肺和耳朵等部位的反复感染，甚至可能最终形成永久性的肺损伤。例如，吸烟会损害纤毛，一些个体身上的遗传基因突变也会阻止纤毛的正常运动。

因纤毛不能正常运动而引起的遗传性疾病，被叫作“纤毛运动障碍症”。据粗略估计，大约每32000人中就有1人患这类疾病。在最严重的情况下，唯一的治疗选择是肺移植。早期诊断及常规物理治疗可大大减轻感染和永久性损伤的缓慢积累，但遗憾的是，这类疾病往往要到晚期才有可能被诊断出来。

有些纤毛运动障碍症患者虽然没有反复发作的感染和肺部损伤，但会出现一种被叫作“卡塔格氏综合症”的身体异常——患者的一些内部器官的位置与正常人正好相反，即内脏逆位。例如，患者的心脏不与常人一样生长在左边，而是在右边。器官生长异常通常对健康没有大的影响，但在某些情况下会导致心脏缺陷或肠道功能障碍等严重问题。

纤毛出错为什么会导致器官位置异常？我们现在知道，身体的不对称现象在生命早期就已经确立，在卵子受精后的几天时间里，胚胎似乎是一个上下对称、而不是左右前后对称的圆柱体。如果某些基因激活了身体的某一侧、而没有激活身体的另一侧，几小时内，这种不对称就已经确立，胚胎的形状也开始迅速发生变化。

那么，器官不对称是什么原因触发的呢？原来，在胚胎的一端有一个凹陷点，被叫作“节点”，那里的每个细胞表面都有一根运动纤毛，这些纤毛沿顺时针方向的运动导致产生液体的左向流动，并由此确定了器官的左右位置，被叫作“内脏正常位”。1998年，科学家发现了老鼠与纤毛生长发育相关的基因，由此取得可靠证据：一些老鼠由于这些基因失去作用，“节点”细胞上没有纤毛，器官的左右对称呈随机状态，位置出现异常的概率为50%。

不过，还有许多问题目前还未能完全弄清楚。例如，左向流动是如何导致基因激活的不对称性的？一种观点认为，左向流动产生了信号分子水平的不平衡；另一种观点认为，细胞周围的原纤毛可以感知液体的流动方向。无论是什么原因，可以肯定的是，两种类型的纤毛对于不对称现象的确立都很重要，缺一不可。

纤毛如此重要，那么它们的生长和维护又是怎样进行的呢？或者说，它们是如何从身体细胞中获得它们所需要的“建筑材料”的呢？答案是：大分子不能沿着纤毛或鞭毛自由移动，需要某种主动转移方式——们把构成纤毛的微管当作“铁轨”，像列车一样上行和下行。

“纤毛列车”载着微管组件和受体细胞膜等“货物”沿着纤毛“铁路”运行，到达“尾巴尖”时卸下“货物”，再重新安排，将“上行列车”变为“下行列车”，然后携带着信号蛋白之类的“货物”驶向细胞内部。这种高度复杂的纤毛内部“运输系统”对纤毛的生长和维护至关重要。

正因为纤毛在人体内起着广泛的作用，所以纤毛“运输系统”的突变会导致产生各种各样的身体缺陷，从肾脏疾病到发育缺陷，甚至包括各种形式的失明。以失明为例，让我们来看看为什么纤毛“运输系统”出现故障会导致失明。

从本质上来说，我们眼睛中的感光“检测器”也是一种高度改良的纤毛。由于眼睛的感光检测蛋白质经常会受到损坏，因此我们的视力取决于纤毛“运输系统”是否运行良好。许多导致儿童或成人失明的退化性疾病，都与扰乱了纤毛“运输系统”的基因突变有关。

虽然确切的机制还未能完全了解，但针对这类疾病的一些治疗方法已经开发出来。例如，英国科学家正在对雷伯氏先天性黑内障——因导致纤毛“运输系统”出现故障的一种基因缺陷而引起的儿童失明遗传性疾病——进行首次人类基因疗法的试验性治疗。到目前为止，这项实验的前景非常看好。

像尾巴一样的纤毛，在各种人体组织的发育和维护中发挥着重要的作用，甚至对我们的学习、记忆能力产生影响。损害纤毛功能的基因突变，往往会导致从认知缺陷到失明等严重后果，而纤毛生物学领域所取得的进展则让我们为治疗一些遗传性疾病开辟了新的可能性。

纤毛对记忆和学习产生影响我们身体内部的这些“小尾巴”对于各种生理过程起着非常关键的作用。在影响我们身体健康的一长串列表中，除了从生长发育到视力，我们如今还要将学习和记忆添加进去。因为，在我们大脑里的神经元和各种细胞上，也有着大量的原纤毛和运动纤毛。

老鼠大脑细胞纤毛上的生长激素抑制素受体，是它们认识新事物或回忆熟悉事物所必不可少的。这些受体不能正常工作的老鼠会失去识别曾见过物体的能力。大脑海马区记忆中心的纤毛，对于神经干细胞的形成也是必不可少的，如果没有新形成的干细胞，学习能力就会受到影响，例如纤毛功能出现障碍的老鼠无法在迷宫中寻找到出路。

原纤毛对大脑细胞的迁移很重要，因此在大脑发育过程中起着至关重要的作用。纤毛遗传基因突变引起的几种遗传性疾病都与认知缺陷相关，例如，一种被叫作Joubert综合症的遗传性疾病会导致大脑发育迟缓、肌无力、运动协调性差、呼吸异常等。

有可能是常见疾病的病因之一 在不到20年的时间里，我们已经完全颠覆了之前对我们身体内“小尾巴”的看法，从之前认为它们只在少数组织中起一点微不足道的小小作用，到认识到它们在身体的几乎每一个部分都起着关键作用。

到目前为止，大约有30种遗传性疾病可追溯到纤毛和鞭毛功能的基因突变。例如，某些神经元细胞上的纤毛对于调节食欲起着重要作用，严重肥胖可能是Bardet-Bledl综合症和Alstrom综合症等一些纤毛病变的特征之一。基因研究也表明，肥胖可能与一些纤毛基因的变异相关。另外，关节软骨处的纤毛对于维护关节健康、预防关节炎也很重要。

纤毛生物学有望为肿瘤治疗提供新机会 对于某些类型的癌症和有可能导致癌症的一些疾病，如遗传性乳头状肾癌、家族性肾透明细胞癌等，纤毛在其中也起着一定的作用。对于生长发育十分重要的“刺猬信号系统”同样也涉及到纤毛，某些类型的癌症的发生，包括成神经管细胞瘤、胰腺癌和基底细胞癌等，都与纤毛信号通道出现故障有关。纤毛生物学有望为这类肿瘤的治疗提供新的机会。