脑苷肌肽对新生儿缺氧缺血性脑病听力的影响

盖建芳，冀 湧，马荣伟，李 颖，姚建宏 (山西省儿童医院NICU，山西 太原 030013)

新生儿缺氧缺血性脑病(Hypoxic－ischemic encephalopathy，HIE)是指各种围产期窒息引起的部分或完全缺氧，脑血流量减少，导致新生儿缺氧缺血性脑损伤。常引起新生儿死亡和其后神经系统的发育障碍，25%的存活儿可呈现永久性脑损害如智力低下、脑瘫、学习困难等后遗症，严重影响我国儿童的生存质量。围生期窒息所致缺氧缺血性脑病为新生儿期危害最大的常见病［1］。神经节苷脂对神经细胞的发育和再生起着重要作用［2］，但是其对听力的影响尚未有报道。因此，我院从2009年9月～2012年12月期间对67例HIE患儿采用脑苷肌肽进行治疗，并进行听力筛查，观察脑苷肌肽对HIE患儿听力的影响。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择我院2009年9月～2012年12月期间在住院治疗的HIE患儿67例，诊断均符合HIE诊断标准［3］。所有患儿中，男39例，女28例，出生体重(2.78±0.46)kg，胎龄(38.44±1.75)周;临床分度：轻度36例，中度24例，重度7例。

1.2 治疗方法：所有均给予常规治疗，并进行控制惊厥、降低颅压、消除脑干症状等治疗，使血气分析和电解质保持在正常范围，维持各脏器血流灌注，维持生命体征平稳，维持血糖水平在正常高值。在此基础上，第1天开始给予脑苷肌肽注射液0.2 ml/kg加入5%葡萄糖50 ml中静脉滴注，1次/d，10天为1个疗程。

1.3 听力筛查：测试时间：睡眠状态下，在安静房间内，由受过专业培训的专人负责测试。应用应用美国产GSl70自动耳声发射听力筛查仪，对患儿进行畸变产物耳声发射(DPOAE)测试，测试标准根据设备提供的测试参量和反应量，显示“通过”和“不通过”。第1次测试时间是生后 72～96 h内［4，5］。如第1次筛查未获通过，用脑苷肌肽10天后，进行第2次听力筛查;仍未通过者，于生后42天复查听力;若仍不通过者，生后3个月复查听力，如仍不通过则需进行听觉脑干诱发电位(BAEP)检查，以便作出听力损伤的最终诊断。

1.4 统计学分析：所有数据采用统计软件SPSS 13.0进行处理，两组数据率的比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 听力初筛结果：HIE患儿67例，初筛异常31例48耳(35.8%，48/134)。其中，轻度HIE36例，初筛异常12例17耳(23.6%，17/72);中度 HIE24例，初筛异常 12例 18耳(37.5%，18/48);重度HIE7例，初筛异常7例13耳(92.9%，13/14)，详见表1。

2.2 第2次听力筛查结果：HIE患儿67例，第2次听力筛查异常19例26耳(19.4%，26/134)。其中，轻度HIE36例，第2次听力筛查异常5例8耳(11.1%，8/72);中度HIE24例，第2次听力筛查异常8例12耳(25%，12/48);重度HIE7例，第2次听力筛查异常5例6耳(42.9%，6/14)，详见表2。

2.3 第3次听力筛查结果：HIE患儿67例，第3次听力筛查异常8例13耳(9.7%，13/134)。其中，轻度HIE36例，第3次听力筛查异常2例2耳(2.8%，2/72);中度HIE24例，第3次听力筛查异常3例5耳(10.4%，5/48);重度HIE7例，第3次听力筛查异常3例6耳(42.9%，6/14)，详见表3。

表1 病情程度不同HIE患儿听力初筛结果的比较

表2 不同病情程度HIE患儿第2次复筛结果的比较

表3 不同病情程度HIE患儿第3次复筛结果的比较

2.4 第4次听力筛查结果：HIE患儿67例，第4次听力筛查异常2例2耳(1.5%，2/134)。其中，轻度HIE和中度HIE，第4次听力筛查异常0例0耳(0%，0/134);重度HIE7例，第4次听力筛查异常2例2耳(14.3%，2/14)，详见表4。

表4 不同病情程度HIE患儿第4次复筛结果的比较

注：与轻度比较，①χ2=10.53，P＜0.01;与中度比较，②χ2=7.09，P＜0.01

3 讨论

HIE是指围生期窒息导致的脑缺氧缺血性损伤，其发病机制目前认为是由于缺氧时脑细胞的能量耗竭、内皮素及血小板活化因子的损伤、脑血管自主调解功能受损、酸中毒、氧自由基以及谷氨酸及一氧化氮的神经毒性等综合作用下，最终导致脑细胞结构破坏，从而导致脑细胞死亡，主要病理改变是神经元坏死、凋亡和脑水肿［6］。近年来研究表明，再灌注损伤一氧化氮合成增加、细胞内钙超载、氧自由基、兴奋性氨基酸的细胞毒性、细胞凋亡等也参与了HIE的发生［7］。

国内报道正常新生儿听力障碍发生率0.1% ～0.3%，在NICU抢救过的新生儿中，听力障碍的发生率高达22.6%［8］。邓仕林等研究提示［9］，缺氧缺血性脑病的听力损伤大多为可逆性，但HIE患儿耳蜗不可逆的损害几率比正常儿仍明显增高，尤以重度HIE为甚。耳蜗及听觉中枢对缺氧极为敏感，当缺氧缺血时首先累及耳蜗组织，使耳蜗产生类似于脑缺氧时兴奋性氨基酸受体过度激动而引起的神经中毒。有研究表明缺氧缺血可造成耳蜗内毛细胞下传入神经树突末梢肿胀、变性、空泡样变。此外听觉中枢因缺氧引起损伤可压迫血管，从而影响耳蜗的供血，造成耳蜗功能异常［10］。神经节苷脂是当今国际公认的能从根本上恢复受损神经、促进神经再生、彻底恢复神经生理功能的一种特效物质［11］。研究表明，脑苷肌肽注射液有抗缺氧缺血后神经细胞凋亡作用［12］。

脑苷肌肽注射液是一种复方制剂，其主要成分有多种神经节苷脂(主要有GM1、GD1a、GT1b)和小分子多肽为主要成分的复方制剂。神经节苷脂作为一种含唾液酸的神经鞘糖脂，是广泛存在于哺乳类动物神经组织中的重要神经节苷脂，是唯一可以透过血脑屏障的神经节苷脂，可以通过血脑屏障聚集到受损脑区然后与受损组织高亲和力的结合，模仿内源性神经节苷脂的某些功能，对缺氧缺血引起的脑损伤具有保护作用。小分子多肽以神经生长因子和神经营养素－3为主，能够促进脑神经新陈代谢，为生命活动及机体病变修复提供高效能量，补充和营养支持。小分子多肽和神经节苷脂可以有机结合并同时作用于同一病理部位，动物实验证实［13－14］：外源性神经节苷脂能促进神经轴索的生长，激活神经营养因子，拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性，减少Ca2+内流从而减轻脑水肿，抑制活性氧的产生，减少自由基对脑细胞的损害。

本研究结果显示，HIE导致新生儿听力损害发生率极高，并且HIE程度不同，听力损伤异常率有显著差异。可见听力损伤异常率与缺氧缺血性脑病程度密切相关，缺氧缺血性脑病病情越重，听力异常率越高。所以早期发现HIE患儿听力损害，能够给予及时干预治疗，以减少听力损害永久影响是目前新生儿工作者的一项艰巨任务。在首次听力筛查时间选择上，参考文献研究，选择生后72～96 h，患儿听力损害阳性率明显提高。本研究第4次听力筛查仍有2例2耳异常，追溯和患儿高血压病导致患儿宫内慢性缺氧有一定关系。给予脑苷肌肽治疗前后，患儿听力通过率有非常显著提高，提示脑苷肌肽注射液在早期治疗新生儿HIE有较好的恢复听力疗效，可与其中神经节苷脂有效控制新生儿因缺氧缺血导致的脑水肿、神经元损伤、细胞凋亡等病理变化，改善脑电活动有关［2］。

综上所述，脑苷肌肽注射液对HIE进行治疗能够明显提高听力通过率，从而可减少HIE对患儿听力造成永久损害，脑苷肌肽注射液作为一种神经保护剂，是治疗新生儿可供选择的有效药物之一。

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