卡介菌多糖核酸与糖皮质激素联合对特发性肺纤维化的抑制作用

张曼颖，马英伟，安继红 (吉林大学第二医院呼吸内科，吉林 长春 130000)

如何治疗间质性肺疾病始终是令临床医学困惑的一道难题，传统的糖皮质激素治疗作用有限，效果不佳，患者的平均生存期仅在2.5～3.5年［1］。随着人们对间质性肺病发病机理研究的深入，大家认识到Th1和Th2功能紊乱在IPF发病机理占有很重要的地位。那么，纠正这种紊乱对间质性肺疾病患者会有什么益处?其疗效如何?笔者近来做了初步的尝试，现将结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选取在我院2005年12月～2008年6月入住的间质性肺病患者，经肺CT、肺弥散功能测定及纤支镜肺活检，符合2002年中华医学会《特发性肺纤维化诊断和治疗指南》诊断标准的32例，随机分成两组:联合治疗组16例，男11例，女5例，平均年龄(56.9±10.1)岁;激素治疗组16例，男9例，女7例，平均年龄(50.6±9.5)岁。另选取10名健康献血员为健康对照组。所有病例入组前均未使用过糖皮质激素及免疫剂。

1.2 治疗方法及标本采集:激素治疗组:最初治疗给予甲基强的松龙160～240 mg/d，静脉滴注1周后逐渐减量，减至40 mg/d时改为口服强的松，以后根据病情酌情减量。联合治疗组，GC的用法，用量与激素治疗组相同，同时给予卡介菌多糖核酸(BCG－PSN，斯奇康湖南九芝堂斯奇生物制药有限公司生产)，肌内注射2 ml/次，隔日一次，每月为1个疗程，第1个疗程完成后停药1个月，再进行第2疗程。所有病例均于治疗开始前，和治疗3个月后采集血液，分离血浆和淋巴细胞，血浆－30℃保存，淋巴细胞培养48 h后收取－30℃保存。ELISA法测定血浆及48 h细胞培养上清IFN－γ、IL－4、TGF－β水平。之后所有病例再观察6个月，结束前复查胸部CT和一氧化碳弥散功能。

1.3 疗效判定:治愈:①气急、咳嗽、肺部Velcro啰音等临床症状消失，活动能力较患病前提高;②胸部CT示肺间质病消失或大部分吸收;③肺功能指标:DLCO较治疗前增加≥15%。

显效:①气急、咳嗽、肺部Velcro啰音等临床症状有不同程度的改善，活动能力有所增强;②胸部HRCT示肺间质病变减轻或部分吸收;③肺功能指标:DLCO增加≥10%。

有效:①气急、咳嗽、肺部Velcro啰音等临床症状有轻微改善;②胸部HRCT示肺间质病变吸收不明显;③肺功能指标:DLCO增加≤10%。死亡;在观察期内(共9个月)患者死亡。

1.4 统计学分析:用SPSS10.统计学软件包，变量用均值±标准差(±s)表示，组间比较用方差分析处理，组内治疗前后比较用配对t检验，组间率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

除1例死亡病例外本组病例均已完成至少3个月的治疗，气急、咳嗽、肺部Velcro啰音等临床表现有不同程度的改善，见表1。联合用药组肺CO弥散等指标较治疗前有较明显的改善，见表2，胸部CT示结节、毛玻璃样影等病变有不同程度的吸收，但蜂窝样、纤维索条影未见明显好转，而激素治疗组则无明显改变。

表1 用药前后临床疗效比较［例(%)］

表2 用药前后肺功能变化

表3 联合治疗组和激素治疗组用药前后血浆细胞因子水平变化(x ± s，pg/ml)

用药前两组患者IFN－γ、IL－4、TGF－β水平较健康对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，两组细胞因子水平亦无显著性差异(P＞0.05)。用药后，联合治疗组IFN－γ水平较用药前升高(P＜0.05)，IL－4、TGF－β水平均较用药前显著性降低(P＜0.01);激素治疗组用药后IL－4、TGF－β水平明显高于治疗前及健康对照组水平(P＜0.01)，而IFN－γ水平则无明显变化。见表3、表4。

表4 联合治疗组和激素治疗组治疗前后细胞培养上清细胞因子水平变化(x ± s，pg/ml)

3 讨论

本研究最初建立的基础，是由于笔者观察到1例长期口服GC间断肌内注射BCG－PSN的肺纤维化患者，生存长达6年而肺功能不下降，能生活自理，能料理家务。笔者对32例进行临床观察，治疗后联合用药组肺功能改善优于激素治疗组，观察期内激素治疗组死亡例数明显高于联合用药组。血清及单个核淋巴细胞培养上清三种细胞因子测定显示;联合用药后患者的IFN－γ水平升高，IL －4、TGF－β水平下降，而地塞米松组则是IFN－γ无变化，IL－4和较前TGF－β升高，众所周知INF在肺纤维化发病机理中占有重要地位，它主要由TH1淋巴细胞和自然杀伤细胞分泌，具有强大的免疫调节作用:它可以拮抗TTH2细胞分泌的IL－4和IL－5的促纤维化活性，还可以拮抗TGF－α促胶原合成功能［2］，从而发挥其抗纤维化作用。BCG－PSN是很强的TH1型细胞活化剂，它可以促进TH1细胞表达IFN，抑制TH2细胞表达IL－4、IL－5，本研究观察到联合治疗组用药后IFN－γ升高，IL－4、TFG－α水平下降证明BCG－PSN此作用确实。传统的GC治疗其主要作用是:它可以诱导多种炎性反应细胞凋亡，尤其在炎性反应的早期大量的炎性反应细胞凋亡减轻了肺泡炎和肺纤维化［3］，然而它不具有免疫调节作用对肺纤维化患者TH2增强TH1低下的免疫状态不能调整，所以随时间的推移TH2强势愈加明显，IL－4增高，并诱发TGF－α增高，显然这两种促纤维化维化细胞因子增高对肺纤维化治疗十分不利。而本研究结果表明联合BCG－PSN与GC治疗可以既发挥GC的抗炎作用又能调节TH1与TH2平衡失调，因而使疗效提高。联合治疗的另一个好处是:注射BCG－PSN后IFN－γ的水平升高，抵御感染的能力增强这对肺纤维化化患者十分重要。激素治疗组有两例在GC减量治疗过程中出现严重的感染而死亡(1例颅内感染，1例陈旧性肺结核复发)，而联合用药组未出现类似病例，可见IFN－γ高水平给患者带来巨大的益处。

IFN－γ治疗肺纤维化不论是动物研究还是临床研究均证明是行之有效的方法［4］。但实际应用则会因注射后寒战、发热、关节痛、全身倦怠等不良反应，及医疗成本较高等因素，造成患者依从性差，而终止治疗。对于晚期IPF的患者应用IFN－γ则存在诱发急性呼吸衰竭的危险［5］，而BCG－PSN治疗通过调整患者自身的免疫功能提升IFN－γ的水平安全、有效，没有以上诸多的不良反应。

总之，联合BCG－PSN与GC治疗间质性肺疾病是一种新的治疗方法，虽然笔者只作了32例的观察，却给了我们一些启示，由于病例数少，能说明的问题有限，进一步深入的研究，还有待于今后大量的临床实践。

［1］ 裴旭综述，陈少贤审校.特发性肺纤维化的治疗进展［J］. 国际内科学杂志，2008，5(35):208.

［2］ Maeyama T，Kuwano K，Kawasaki M，et al Attenuartion of bleomycin－induced pneumopathy in mice by monoclonal antibody to interleukin － 12［J］.Am J physiol Lung Cell Mol physiol，2001，280(6):L1128.

［3］ 李惠萍，李 霞，何国钧，等.地塞米松对博来霉素致肺间质纤维化大鼠肺内炎性细胞的影响［J］.复旦学报(医学版)，2004，(7):378.

［4］ 邱 慧，张德平.干扰素－γ治疗特发性肺纤维化的研究进展［J］.国外医学呼吸系统分册，2005，25(5):376.

［5］ 陈 骥，梁 标.特发性肺纤维化治疗进展［J］.国际呼吸杂志，2007，27(4):287.