肾移植后原发性渗出性淋巴瘤1例并文献复习

宿杰阿克苏 石园 胡沁 李晓静 侯英勇 曾海英 谭云山

(复旦大学附属中山医院病理科，上海 200032)

原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lymphoma，PEL)是一种罕见B细胞的非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphoma,NHL)。实体器官移植后的患者由于长期服用免疫抑制剂，导致免疫功能低下，可诱发病毒相关恶性肿瘤，如与人疱疹病毒8型(human herpesvirus 8，HHV-8)密切相关的PEL。PEL发生于体腔，常形成胸水、腹水和心包积液等浆膜腔积液。本文报告1例我院收治的中国首例肾移植后同时伴有胸水及腹水的PEL病例，并结合文献复习进行讨论。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者，男性，60岁，因便血10 d于2009年3月25日入住我院。患者既往有多囊肾、肾功能不全、高血压及糖尿病史，并于1999年2月行肾移植术，术后长期服用免疫抑制剂(环孢素软胶囊、吗替麦考酚酯胶囊及醋酸泼尼松龙)。体检发现，浅表淋巴结及肝脾无肿大。B超及CT检查均提示双侧胸水及大量腹水，未发现其他病变。实验室检查：白细胞3.4×109/L,红细胞2.22×1012/L，血红蛋白62 g/L,血小板77×109/L,总蛋白61 g/L,白蛋白21 g/L，尿素14.9 mmol/L,肌酐595 μmol/L，尿酸489 μmol/L。血清抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)抗体阴性，EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)-RNA原位杂交阴性，“乙肝两对半”及丙型肝炎抗体均为阴性，HHV-8阳性。血清免疫电泳A型λ链M带阳性，提示单克隆免疫球蛋白升高。肠镜显示乙状结肠绒毛状管状腺瘤(由病理证实)，此为便血原因。入院后行胸腔及腹腔穿刺引流术，排出积液；胸水及腹水标本均行脱落细胞学检查及分子病理学检查。

1.2 方法 将胸水及腹水的脱落细胞行细胞学检查：血性浆膜腔积液500 mL中取适量置于塑料试管内，离心5 min，吸取上清液和底部红细胞层之间的交界层沉渣(有核细胞层)，取适量沉渣涂片4张，其中2张由乙醇乙醚混合液(体积比为1∶1)固定后作HE染色，另2张风干后作瑞氏染色；剩余沉渣置于玻璃试管内，加丙酮固定，然后用擦镜纸包裹并制成细胞石蜡块，切片，行免疫组织化学染色。

2 结 果

胸水及腹水的细胞涂片及细胞块切片的HE及瑞氏染色结果显示，细胞呈散在分布；胞体大于正常成熟淋巴细胞，细胞大小较为一致，偶见瘤巨细胞；胞核偏于细胞一侧，圆形或椭圆形，异型性大，可见扭曲核，核染色质深染，核仁明显，一个或多个；胞质较少，裹于核周；核分裂相易见，且可见病理性核分裂相。细胞切片的免疫组织化学染色结果显示，HHV-8、CD30、CD45、波形蛋白(vimentin)、上皮膜抗原(epithelial membrane antigen,EMA)均呈阳性表达；CD20、CD79a、广谱细胞角蛋白(cytokeratin，CK)、CD3、CD15、 CD43、CD45RO均呈阴性表达。细胞病理学诊断为原发性渗出性淋巴瘤。分子病理学检查发现，肿瘤细胞有单克隆性IgH基因重排，有HHV-8感染，因此，PEL诊断成立。

3 讨 论

PEL的临床特点为浆膜腔积液而无明确的实体病灶。PEL细胞局限于体腔的生长方式的生物学机制目前尚不清楚。PEL主要发病于免疫功能低下，尤其是感染HIV、HHV-8或EBV的个体[1]。HIV感染相关NHL(AIDS-related lymphoma，ARL)病例中，PEL约占1％～5％，但PEL也可发生于HIV阴性的患者[2]；HHV-8已被认为是PEL最重要的致病因子[3]，其致病机制是目前研究的热点；EBV感染也可致PEL，其致病机制尚不明确。PEL偶见于实体器官移植后的患者，至今仅报道6例，包括2例心脏移植后和4例肾移植后的患者[4-8](见表1)，此6例与本次报告的病例均为HIV阴性。本次报告中的1例肾移植后PEL为HIV阴性、HHV-8阳性。

表1 实体器官移植后原发性渗出性淋巴瘤相关文献复习

根据WHO分类标准[9]，诊断PEL需具备以下条件：(1)无明确实体病灶的渗出性淋巴瘤；(2)Ig基因重排显示肿瘤细胞起源于B细胞；(3)有感染HHV-8的证据。PEL细胞学检查依据主要包括细胞形态学特征、免疫表型和病毒学标准。(1)形态学上，PEL肿瘤细胞呈散在分布，体积大，核圆或不规则，核染色质深染，可见明显的核仁和可变量的胞浆，其中偶有空泡，核分裂相易见。细胞的外观可从免疫母细胞(圆形核，中央可见明显的核仁)到浆母细胞(核形状不规则，胞浆量丰富，有时含核周空晕)到间变型(大而圆或不规则形，核形状不规则)变化，包括多核和Reed-Sternberg样细胞；(2)PEL的细胞免疫表型显示典型的“null“(“非T非B”)淋巴细胞表型，表达CD45，但缺乏常规B细胞标志物(包括表面和胞浆免疫球蛋白、CD19、CD20 和CD79a)和T细胞标志物(CD3、CD4和CD8)，且可表达淋巴细胞活化的各种标志物(CD30、CD38、CD71和HLA-DR)和浆细胞分化标志物(CD138)[10]。Klein等[11]通过免疫组织化学和流式细胞术检查发现，有些PEL不表达B细胞或T细胞抗原，而出现浆细胞分化，且表达CD30等与淋巴细胞活化相关的抗原；(3)肿瘤细胞HHV-8病毒感染的证据有助于诊断PEL。但有多例HHV-8阴性的渗出性淋巴瘤曾经被报道为PEL，如Venizelos等[6]报告的1例肾移植后HHV-8阴性的PEL(T细胞型)，虽然两者形态上具有相似性，但仍不建议将之归类为PEL，根据WHO分类标准，其正确的叫法应为PEL样淋巴瘤(PEL-like lymphoma)。因此，除了HHV-8外还可能有其他诱发PEL的病因，我们认为将PEL分为HHV-8阴性PEL和HHV-8阳性PEL更为合理。本研究中的1例患者的肿瘤细胞有典型的免疫组织化学特点，结合患者的临床表现及病毒学检查最终确诊为PEL。

PEL患者的预后不佳，长期生存率低，平均生存期为2～6个月。目前尚无理想的PEL治疗方案，联合化疗是PEL的常用疗法，CHOP类方案常用作一线治疗。研究[12]发现，高活性抗逆转录病毒(highly active antiretroviral therapy，HAART)在PEL的治疗中可能有良好的应用前景。本例患者确诊后行CHOP方案化疗，4个月后因多脏器衰竭而病死。

[1]Nador RG,Cesarman E,Chadburn A,et al.Primary effusion lymphoma: a distinct clinicopathologic entity associated with the Kaposi's sarcoma-associated herpes virus[J].Blood,1996,88(2):645-656.

[2]Navarro WH,Kaplan LD.AIDS-related lymphoproliferative disease[J].Blood,2006,107(1):13-20.

[3]Horenstein MG,Nador RG,Chadburn A,et al.Epstein-Barr virus latent gene expression in primary effusion lymphomas containing Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus/human herpesvirus-8[J].Blood,1997,90(3):1186-1191.

[4]Boulanger E,Afonso PV,Yahiaoui Y,et al.Human herpesvirus-8 (HHV-8)-associated primary effusion lymphoma in two renal transplant recipients receiving rapamycin[J].Am J Transplant,2008,8(3):707-710.

[5]Melo NC,Sales MM,Santana AN,et al.Pleural primary effusion lymphoma in a renal transplant recipient[J].Am J Transplant,2008,8(4):906-907.

[6]Venizelos I,Tamiolakis D,Lambropoulou M,et al.An unusual case of posttransplant peritoneal primary effusion lymphoma with T-cell phenotype in a HIV-negative female,not associated with HHV-8[J].Pathol Oncol Res,2005,11(3):178-181.

[7]Jones D,Ballestas ME,Kaye KM,et al.Primary-effusion lymphoma and Kaposi's sarcoma in a cardiac-transplant recipient[J].N Engl J Med,1998,339(7):444-449.

[8]Dotti G,Fiocchi R,Motta T,et al.Primary effusion lymphoma after heart transplantation: a new entity associated with human herpesvirus-8[J].Leukemia,1999,13(5):664-670.

[9]Said J,Cesarman E.Primary effusion lymphoma.In WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues,Swerdlow SH,Campo E,Harris NL,Jaffe ES,Pileri SA,Stein H,Thiele J,Vardiman JW (eds).[Z].International Agency for Research on Cancer: Lyon,2008:260-261.

[10]Carbone A,Gloghini A,Larocca LM,et al.Expression profile of MUM1/IRF4,BCL-6,and CD138/syndecan-1 defines novel histogenetic subsets of human immunodeficiency virus-related lymphomas[J].Blood,2001,97(3):744-751.

[11]Klein U,Gloghini A,Gaidano G,et al.Gene expression profile analysis of AIDS-related primary effusion lymphoma (PEL)suggests a plasmablastic derivation and identifies PEL-specific transcripts[J].Blood,2003,101(10):4115-4121.

[12]Boulanger E,Gerard L,Gabarre J,et al.Prognostic factors and outcome of human herpesvirus 8-associated primary effusion lymphoma in patients with AIDS[J].J Clin Oncol,2005,23(19):4372-4380.