溃疡性结肠炎的治疗进展

杨晓平 杜位良

溃疡性结肠炎的治疗进展

杨晓平 杜位良

溃疡性结肠炎；生物治疗； 益生菌；干细胞治疗

溃疡性结肠炎(ulcerative, UC)是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病, 病变通常先累及直肠,逐渐向全结肠蔓延, 表现为结肠黏膜和黏膜下层连续性、弥漫性炎症［1］。临床主要表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血样便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状；病程多在4～6周以上, 可伴有皮肤、黏膜、关节、眼和肝胆等肠外表现［2］。其发病机制迄今仍未完全明了, 目前一般认为是多因素相互作用的结果, 主要包括环境、遗传、感染和免疫因素等［3］。近年来该病在我国就诊人数呈现逐步增加趋势, 其已成为消化系统常见病［4］。由于UC的病因和发病机制尚未完全阐明, 根据2012年广州最新IBD诊断与治疗共识意见, 其治疗目标为：诱导并维持临床缓解和黏膜愈合, 防治并发症, 改善患者生存质量。现就近几年UC的治疗进展做一简要综述如下。

1 常规药物治疗：UC的常规治疗药物主要有三大类, 即氨基水杨酸类, 肾上腺皮质激素类和免疫抑制剂

1.1 氨基水杨酸类(5-ASA) 通过影响肠黏膜局部花生四烯酸代谢的一个或多个步骤综合作用, 如抑制前列腺素合成或清除氧自由基而减轻炎症反应和抑制免疫细胞的免疫反应以及促进激活的T淋巴细胞的凋亡等, 主要用于轻中度患者活动期或缓解期的治疗［5］。最早应用于临床的是柳氮磺胺嘧啶(SASP), 然其不良反应发生率较高, 新型的5-ASA,如美沙拉嗪、奥沙拉秦和5-氨基水杨酸锌胶囊等, 不良反应较轻, 患者多能耐受。但新型的5-ASA价格昂贵, 没有确切的证据显示不同的5-ASA疗效上有差别［6］。故不适于普通患者首选, 对于有条件或不能耐受SASP患者可以考虑选用。因此SASP仍旧为国内UC的主要用药, 刘元艳等［7］通过探索UC药物的治疗规律发现治疗UC使用频数排在前五的西药分别为SASP、甲硝唑、地塞米松、强的松和氢化可的松,也证明了这一点。

1.2 肾上腺皮质激素类(GCS) 通过抑制T淋巴细胞激活及细胞因子分泌而发挥抗炎作用；主要用于中重度UC患者或5-ASA治疗无效患者的活动期治疗。临床常用的有地塞米松、琥珀酸氢化可的松和泼尼松等。虽然其控制病情快,效果满意, 但其继发性健康问题也非常明显。然刘宝珍等［8］通过对小剂量短疗程糖皮质激素初始治疗轻中度UC患者的疗效观察表明治疗是安全和有效的, 并不会增加不良反应, 这为作者治疗UC提供了新的思路。最近美国FDA批准Ucerise(Budesonide)缓释片, 其为包含利用了MMX(Multi-MatriX)系统结肠释放技术的皮质类固醇布地奈德新型口服片剂, 它将广泛应用于临床, 为减轻激素的副作用, 诱导缓解活动性UC将大有裨益。

1.3 免疫抑制剂 也是治疗UC的主要药物之一, 通过阻断淋巴细胞增殖、活化或效应机制而发挥作用；常用药物有硫唑嘌呤(AZA)、6-硫嘌呤(6-MP), 然此两药起效慢, 需3个月才能够完全起作用, 故需与GCS合用待其起效后GCS逐渐减量停药。近年来进行的病例荟萃分析认为6-MP和AZA是治疗UC和克罗恩病(CD)的最有效药物, 可防止复发,长期使用不良反应少［9］。新一代免疫抑制剂麦考酚吗乙酯临床应用证据尚不多, 可考虑用于对其他免疫抑制剂过敏不耐受或无效者。

2 其他治疗

2.1 生物治疗 随着对UC发病机制的研究逐渐深入, 已经认识到促炎细胞因子(IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α以及干扰素等)和抗炎细胞因子(IL-1ra、IL-4、IL-10)失衡在UC发病中的作用。近年来开发了许多新的生物制剂。目前应用最广泛, 循证证据最丰富的是英夫利昔单抗(infliximab, IFX), 其次是阿达木单抗［10］, 通过与多种免疫反应细胞中的促炎因子TNF-α的结合, 封闭其促炎效应、并促进炎症细胞凋亡从而发挥抗炎作用［11］。对于重症和顽固性UC具有良好的治疗效果, 通常用于UC的拯救性治疗。段泽星等［12］应用英夫利昔治疗9例中重度患者, 5 mg/kg, 于第0、2、6周用药, 共计3次, 在第8周时比较用药前后患者的临床症状、内镜及病理、黏膜愈合情况,结果9例中6例达到临床缓解, 2例治疗有效, 总有效率88.9%, 肠镜显示5例黏膜完全愈合, 黏膜愈合率达55.6%。6例激素依赖或抵抗的UC患者4例临床缓解, 3例黏膜完全愈合, 3例有肠外表现者的肠外症状都得到了明显改善,观察期间未出现严重不良反应。新一代的皮下给药的全人源化的抗TNF-α单克隆抗体-Simponi能与可溶性或跨膜形式的TNF-α结合, 阻止其与TNF受体结合, 从而抑制TNF的生物活性。对其他治疗不响应的中重度UC患者获得临床应答和临床缓解, 且能保持在54周内有效。正是因为生物制剂良好的临床效果, 有学者呼吁大大提高我国生物治疗的水平。

2.2 干细胞治疗 干细胞移植是目前兴起的一种新的治疗方法, 其主要通过两种基本机制治疗UC：一是通过移植后定植于病变肠道部位, 横向分化为具有相应功能的多种正常肠道细胞, 增强肠道上皮修复能力, 重建肠道黏膜和绒毛结构, 促进损伤的肠黏膜恢复；二是通过复杂的免疫网络重新调节肠道免疫, 重建免疫耐受［13］。江学良［14］应用非清髓脐带血干细胞治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎患者11例。在取得临床缓解后将激素逐步减量至停用。结果干细胞治疗后12周, 总疗效评价完全缓解7例, 有效3例, 无效1例。临床症状缓解情况：完全缓解7例, 部分缓解3例,无变化1例。肠镜缓解情况：完全缓解6例, 部分缓解4例,无变化1例。组织学缓解情况：完全缓解6例, 部分缓解4例, 无变化1 例。无一例干细胞治疗相关的并发症, 随访12个月, 复查肠镜, 5例完全缓解, 3例部分缓解, 2例复发。可见非清髓脐带血干细胞治疗激素抵抗型溃疡性结肠炎, 短期可使患者临床症状缓解, 结肠黏膜愈合, 组织学改善, 疾病活动指数降低, 可停用皮质激素, 是安全、有效的治疗方法。虽然干细胞移植在很大程度上都还处在初级或实验阶段, 随着基础研究的逐步深入和UC病因和发病机制的逐步阐明, 会给UC患者尤其是难治性UC患者带来根治的希望。

2.3 高压氧治疗 杨金华等［15］采用高压氧(HBO)综合治疗UC患者141例, 对照组给予SASP, 治疗组在此基础上给予高压氧, 治疗8周, 结果HBO组显效率、总有效率分别为84.4%和100.0%, 明显高于对照组的44.4%及76.3%,两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。可见HB0联合柳氮磺胺吡啶治疗溃疡性结肠炎疗效迅速、显著, 不良反应少。其机制可能为：HBO改善结肠黏膜局部缺氧缺血状态, 促进溃疡愈合及坏死组织的修复；抑制结肠内微需氧菌及厌氧菌生长繁殖, 增加白细胞的杀菌能力和机体对微生物的防御能力；此外尚能调节皮下植物神经系统的功能, 达到调节情绪, 缓解植物神经系统的功能紊乱症状, 阻断了UC的脑肠病理性恶性循环。最近绽永华等［16］应用HBO治疗UC患者15例, 对照组口服巴柳氮l g/次, 4次/d, 共服用30 d, 治疗组则在口服巴柳氮基础上, 加用高压氧的方法来治疗, 1次/d, 10 d作为1个疗程, 共3个疗程。结果治疗组治愈8例, 显效4例, 有效2例, 无效1例。总有效率93.3%, 临床治愈率是53.3%；对照组治愈5例, 4例显效, 3例有效, 3例无效, 总有效率是80.0%, 临床治愈率达33.3%：治疗组显著优于对照组 , 差异有统计学意义(P＜0.01)。可见使用高压氧治疗UC, 是一种有效的辅助治疗方法, 值得临床推广使用。

2.4 微生态制剂 UC的发病与肠道黏膜免疫耐受的丢失有着密切联系, 而重建免疫耐受, 恢复正常免疫对治疗UC有着重要的作用［17］。而微生态制剂正是从调节肠道黏膜免疫功能入手对UC进行治疗。汤绍辉等［18］进行了一项益生菌对UC诱导缓解和维持治疗疗效的Meta分析, 结果显示：①在合用传统药物基础上, 益生菌组的临床缓解率明显高于安慰组, 差异有统计学意义(OR=0.28, 95%CI 0.16～0.49, P＜0.00001)；②在UC维持治疗中, 益生菌组的复发率明显低于安慰剂组, 差异有统计学意义(OR=0.05, 95%CI 0.01～0.20, P＜0.0001), 与美沙拉嗪组相比差异无统计学意义(OR=0.99, 95%CI 0.68～1.45, P=0.981)。结论认为对于活动期UC患者, 在应用传统药物基础上, 合用益生菌制剂可明显提高临床缓解率；对于缓解期患者, 益生菌制剂可作为维持治疗药物, 其疗效与美沙拉嗪相当并优于安慰剂。

综上所述, 目前 UC的药物治疗方法众多, 疗效各异,在具体实践中可以灵活掌握应用, 以有利于快速缓解临床症状, 促进黏膜愈合。但还有不少实际问题尚需解决, 一是5-ASA治疗的瓶颈问题, 有无继续提升有效率和治愈率的空间；二是联合使用5-ASA制剂和小剂量GCS能快速缓解病情, 临床上并不少见, 效果满意, 但是需要更多的循证医学证据支撑从而突破激素的传统使用观点；最后就是加快该病的病因和发病机制的研究以及继续完善UC发病中的级联反应研究, 在复杂的免疫网络中寻找新的治疗靶点和在级联反应上游阶段就能阻断炎性反应。这些都是医务工作者需要努力的方向。

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646000 泸州医学院2012级研究生(杨晓平)；泸州医学院附属医院中医科教授(杜位良)