替吉奥联合奥沙利铂对比mFOLFOX6方案一线治疗进展期胃癌的临床观察

曲卓慧 王跃辉 秦英

替吉奥联合奥沙利铂对比mFOLFOX6方案一线治疗进展期胃癌的临床观察

曲卓慧 王跃辉 秦英

目的 观察评价替吉奥联合奥沙利铂一线治疗进展期胃癌的有效性和安全性。方法 72例组织病理学确诊的进展期胃癌患者随机分为两组, 试验组36例患者给予替吉奥联合奥沙利铂方案,对照组36例患者给予mFOLFOX6方案, 两组患者于治疗6周后评价疗效及不良反应。结果 试验组和对照组的有效率(RR)分别为55.6%和50.0%, 临床获益率(DCR)分别为88.9%和86.1%, 两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组主要的不良反应是血液学毒性、胃肠道反应、神经毒性和肝功能损伤, 大多数为Ⅰ~Ⅱ度, 仅在胃肠道反应方面对照组明显高于试验组, 差异有统计学意义(P<0.05), 其余不良反应两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 替吉奥联合奥沙利铂方案一线治疗进展期胃癌近期疗效较好, 不良反应较轻, 尤其胃肠道反应的发生概率大大降低, 该方案值得临床上进一步推广研究和应用。

替吉奥；5-氟尿嘧啶；奥沙利铂；进展期胃癌；化疗

胃癌是全球范围内恶性肿瘤第二大死因［1］。早期胃癌可通过手术治愈, 然而一半以上的胃癌患者初诊时已处于进展期, 或已发生转移, 或手术后复发。此类患者已丧失了手术机会, 而通过全身化疗可延长生存, 缓解症状, 提高生活质量。迄今为止, 进展期胃癌仍缺少标准一线化疗方案, 如何选择化疗方案, 使其发挥最大疗效并使其不良反应减至最低, 成为目前临床研究的热点问题。本研究针对进展期胃癌患者, 随机给予替吉奥联合奥沙利铂方案或mFOLFOX6方案化疗, 对比分析其疗效及安全性。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年5月~2012年12月, 科室收治符合上述入组标准的进展期胃癌患者72例, 其中男44例, 女28例, 年龄33~68岁, 中位年龄52岁；病理类型均为腺癌；初治患者58例, 复治患者14例。72例入选患者随机分为试验组(替吉奥联合奥沙利铂方案)和对照组(mFOLFOX6方案), 每组36例, 两组患者一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究入组标准：有组织病理学诊断, 未行手术或曾接受非根治性手术, 没有他处原发肿瘤；KPS评分≥70分；血常规满足白细胞>4×109/L, 血小板>80×109/L；肝肾功能正常, 心电图正常；预计生存期>3个月；有可观测病灶, 经CT或MRI可测量病灶大小；既往未接受过化疗或距末次化疗时间间隔超过6个月；所有患者均知情同意, 并签署化疗知情同意书。

1.2 治疗方法 试验组给予奥沙利铂 130 mg/m2, 加入5%葡萄糖注射液500 ml避光静脉滴注3 h, 第1天；替吉奥80 mg/(m2·d), 分2次餐后口服, 第1~14天, 3周为1疗程。对照组给予mFOLFOX6方案, 即奥沙利铂 85 mg/m2, 静脉点滴3 h, 第1天；亚叶酸钙 400 mg/m2, 第1天；5-氟尿嘧啶2400~2800 mg/m2, 持续泵点46 h, 2周为1疗程。所有患者化疗前均给予托烷司琼预防恶心呕吐发生, 给予预防性保护胃黏膜、保肝治疗, 并嘱患者注意保暖, 口服B族维生素预防神经毒性。

1.3 疗效及不良反应评价 所有患者化疗开始前均进行血常规、血生化、心电图检查。试验开始前及开始试验6周后进行CT、MRI等影像学检查评价疗效。根据RECIST实体瘤疗效评价标准进行疗效评价：完全缓解(CR)：所有靶病灶消失；部分缓解(PR)：靶病灶最长径之和与基线状态比较, 至少减少30%；病变稳定(SD)：介于部分缓解和疾病进展之间；病变进展(PD)：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小靶病灶最长径之和比较增加20%, 或者出现一个或多个新病灶。以CR+PR统计有效率(RR), 以CR+PR+SD计算临床获益率(DCR)。不良反应按照美国国立癌症研究所通用毒性标准(NCI-CTC)进行评价, 分为0~Ⅳ度。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行统计。计量资料比较采用方差分析及Wilcoxon秩和检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价 两组病例均完成治疗, 试验组2个周期, 对照组3个周期。依据RECIST评价标准, 试验组中CR 3例, PR 17例, SD 12例, PD 4例；对照组中CR 3例, PR 15例, SD 13例, PD 5例。两组RR及DCR比较, 差异无统计学意义(P>0.05), 详见表1。

2.2 不良反应评估 两组主要的不良反应包括血液学毒性、胃肠道反应、肝功能损伤、外周神经毒性, 均以Ⅰ~Ⅱ度为主,Ⅲ~Ⅳ度不良反应发生率较低, 患者均可耐受, 无严重不良反应导致死亡病例。血液学毒性方面, 以白细胞减少, 血小板减少为主, 贫血的发生均为Ⅰ~Ⅱ度；非血液学毒性方面,胃肠道反应以恶性、呕吐、腹泻为主, 其中恶心呕吐的发生率试验组36.1%明显低于对照组72.2%, 腹泻的发生率试验组8.3%亦低于对照组27.8%, 两组胃肠道反应的比较差异均具有统计学意义(P<0.05)；而肝功能损伤、神经毒性两组病例发生率均较低。不良反应评估, 见表2。

表1 两组近期疗效比较 ［n(%)］

表2 两组不良反应评估［n(%)］

3 讨论

进展期胃癌(advanced gastric cancer, AGC)占胃癌发病率的60%~80%, 常伴有淋巴转移、血行播散或直接浸润扩散。多数患者确诊时已无法进行手术治疗, 预后较差。化疗作为姑息性治疗手段, 可延长进展期胃癌患者的生存期, 有效提高患者生活质量［2］。近年来, 尽管有新药如多西他赛、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及替吉奥等药物的出现促进了胃癌化疗的发展, 但目前尚缺乏标准化疗方案, 5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物与铂类药物仍是临床化疗常用的两类药物。

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化合物, 作用机制与其他铂类相似, 主要是通过铂原子与DNA链形成交联来阻断DNA的复制与转录而发挥细胞毒作用, 其抑制DNA的作用更为强烈, 且结合更牢固, 细胞毒作用更强［3］。体内外实验均表明, 奥沙利铂具有更广谱的抗肿瘤活性, 与顺铂和卡铂无交叉耐药［4］。其消化道毒性和肾毒性均低于顺铂, 且奥沙利铂和5-氟尿嘧啶联合应用有协同的细胞毒作用, 在治疗胃肠道癌方面的优势已被认同。

2011年NCCN指南提出胃癌一线治疗可考虑应用FOLFOX方案。另有研究表明［5］, FOLFOX6方案治疗胃癌的有效率达50%。因此, FOLFOX方案在临床上被广泛用于进展期胃癌的治疗。但该方案中5-Fu肿瘤选择性较差, 毒性作用分布于全身, 且5-Fu半衰期较短, 需持续静脉滴注。目前多采用深静脉置管完成5-Fu的持续泵入, 而由此产生的置管相关性感染及静脉血栓发生率相对增高；另外, 静脉泵入5-Fu需住院治疗, 影响患者生活质量, 从而影响患者的耐受性和依从性。

替吉奥(S-1)于1995年在日本研发上市, 是第三代氟尿嘧啶衍生物口服胶囊, 由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾以1:0.4:1摩尔比组成。替加氟为5-Fu的前体药物；吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂, 通过抑制组织中的DPD,阻止Fu活化物降解, 延长抗肿瘤药物作用时间；奥替拉西钾口服给药后主要分布于小肠和大肠, 通过抑制消化道内的乳清酸磷酸核糖转移酶(ORPT)来阻断5-Fu磷酸化, 从而大幅度降低了替加氟的胃肠道毒性, 特别是腹泻的发生。

由于S-1和奥沙利铂作用靶点和机制不同, 两药具有协同作用, 且不良反应无叠加效应。因此, 本研究以mFOLFOX6化疗方案为对照组, 观察S-1联合奥沙利铂治疗进展期胃癌的有效性及安全性。从结果可以看到, 在近期疗效方面, 尽管两组数据差异无统计学意义(P>0.05), 但试验组患者的RR和DCR均略高于对照组患者, 可提示替吉奥联合奥沙利铂化疗有较好的临床疗效, 而且与Koizumi等［6］的研究结果相似(RR 59%, DCR 84%)。在不良反应方面, 两组出现的严重不良反应均较少, 相对多见的是血液学毒性和胃肠道反应。在恶心呕吐和腹泻的发生率上, 试验组均明显低于对照组, 差异具有统计学意义(P＜0.05), 提示进展期胃癌患者对替吉奥联合奥沙利铂方案的耐受性更佳。

综上所述, 采用替吉奥联合奥沙利铂方案一线治疗进展期胃癌, 近期疗效较好, 不良反应较轻微, 尤其胃肠道反应的发生概率大大降低。该化疗方案值得临床上进一步推广研究和应用。

［1］ Jemal A, Siegel R, Xu J, et al.Cancer statistics, 2010.CA Cancer J Clin, 2010, 60(5):277-300.

［2］ Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data.J Clin Oncol, 2006, 24(18):2903-2909.

［3］ 林俊, 朱俊, 黄世明.奥沙利铂联合ELF方案治疗晚期胃癌的临床观察.中华肿瘤防治杂志, 2011, 18(2):140-141.

［4］ Koizumi W, Narahara H, Hara T, et al.S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer(SPIRITS trial):a phase Ⅲ trial.Lancet Oncol, 2008, 9(3):215-221.

［5］ Neri B, Pantaleo P, Giommoni E, et al.Oxaliplatin, 5-fluorouracil / leucovorin and epirubicin as first-line treatment in advanced gastric carcinoma: a phaseⅡstudy .Br J Cancer, 2007, 96 (7):1043-1046.

［6］ Koizumi W, Takiuchi H, Yamada Y, et al.Phase Ⅱstudy of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study).Ann Oncol, 2010(21):1001-1005.

2014-04-08］

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