西罗莫司转换治疗对肾移植受者血脂的影响及辛伐他汀的降脂效果*

丰贵文，王志刚，李金锋，庞新路，崔芝利，刘 磊，谢洪昌，丰永花，郭 战，尚文俊#

1)郑州大学第一附属医院肾移植科 郑州 450052 2)郑州大学第三附属医院儿科 郑州 450052 3)郑州大学第一附属医院泌尿外科 郑州 450052

西罗莫司转换治疗对肾移植受者血脂的影响及辛伐他汀的降脂效果*

丰贵文1)，王志刚1)，李金锋1)，庞新路1)，崔芝利2)，刘 磊1)，谢洪昌1)，丰永花1)，郭 战3)，尚文俊1)#

1)郑州大学第一附属医院肾移植科 郑州 450052 2)郑州大学第三附属医院儿科 郑州 450052 3)郑州大学第一附属医院泌尿外科 郑州 450052

#通讯作者，男，1979年11月生，博士，副教授，副主任医师，研究方向：肾脏移植与免疫耐受，E-mail：shangwj111@163.com

西罗莫司；肾移植；高脂血症；辛伐他汀

目的：探讨西罗莫司转换治疗对肾移植受者血脂的影响以及辛伐他汀的降脂效果。方法对106例使用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂转换治疗的肾移植受者随访1 a，观察高脂血症发生率。符合转换后高脂血症治疗标准的患者48例，给予辛伐他汀10 mg/d，晚间顿服；监测辛伐他汀治疗4周、8周后各项血脂指标、肝肾功能和不良反应发生情况。结果106例中2例因出现大量蛋白尿而提前退组。1 a内高脂血症的发生率为46.2%(48/104)。与治疗前相比，辛伐他汀治疗4周、8周TC、TG、LDL-C下降，HDL-C升高(P<0.05)；辛伐他汀治疗8周降脂效果优于4周(P<0.05)，未见严重不良反应。结论西罗莫司可致肾移植受者高脂血症；合用辛伐他汀降脂治疗安全性好，疗效确切、显著。

新一代免疫抑制剂西罗莫司具有肾毒性小、抗增殖、抗肿瘤等作用[1]，能够减轻肾移植受者的肝肾毒性等不良反应，明显改善移植肾功能[2]，延长移植肾存活时间。西罗莫司的应用给肾移植受者提供了撤除钙调磷酸酶抑制剂药物的机会。有文献[3-4]报道西罗莫司干扰血脂代谢，高脂血症是其主要副作用。作者回顾分析了106例钙调磷酸酶抑制剂转换西罗莫司治疗的肾移植受者1 a的随访资料，观察转换西罗莫司后血脂变化的规律，并观察辛伐他汀治疗西罗莫司转换相关的高脂血症的效果和安全性。

1 对象与方法

1.1研究对象选取郑州大学第一附属医院肾移植科2002年6月至2013年1月规律随访的肾移植受者，因术后血肌酐(Cr)缓慢升高且无蛋白尿和血脂异常、移植肾穿刺活检确诊为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性或慢性移植肾肾病而主动将钙调磷酸酶抑制剂转换西罗莫司治疗的受者106例，其中首次尸体肾移植77例，亲属活体肾移植29例，转换时间为术后3个月～4 a(25±20)个月，采用“西罗莫司+霉酚酸酯+强的松”三联疗法。所有患者均采用快速转换法：口服环孢素A或他克莫司后4 h口服西罗莫司，第1天给予单次首剂负荷剂量4 mg，第2天给予维持剂量2 mg，顿服，服药5～7 d后检测西罗莫司谷浓度，在改变西罗莫司剂量之前再测西罗莫司全血谷浓度，2周后重复测定一次。部分患者转换后血脂升高但肾功能稳定，调整西罗莫司剂量至1.0～1.5 mg/d，顿服，血药浓度维持在(6±2) μg/L；同时应用霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。

1.2转换后高脂血症的控制及治疗标准在检测西罗莫司质量浓度基础上适当减少西罗莫司的剂量，同时按照“高脂血症健康教育”中提出的改善生活方式和饮食治疗要求进行日常生活管理。依据我国《血脂异常防治建议》诊断标准[5]，排除严重肝功能损害、未控制的糖尿病患者、急性心血管病患者、对他汀药物过敏者以及正在服用抗凝药物的患者。随访过程中有48例符合上述标准接受治疗，其中男33例，女15例，年龄21～64(33±15)岁；给予辛伐他汀片10 mg，每日晚间顿服，根据疗效调整剂量，观察辛伐他汀治疗后4周、8周的疗效[6]和安全性。

1.3标本采集及处理所有肾移植受者均于西罗莫司转换治疗前及治疗后2周，1、3、6、9、12个月，测血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白(Apo)AⅠ、ApoB、肌酸激酶(CK)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、Cr以及血常规、西罗莫司质量浓度等，记录不良反应发生情况。

1.4统计学处理应用SPSS 17.0处理数据。采用重复测量数据的方差分析比较不同时间点血脂等指标的变化；采用配对χ2检验比较治疗4周和治疗8周的降脂效果；西罗莫司质量浓度与TC及TG相关性分析采用Pearson相关分析；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1患者一般情况106例肾移植受者行西罗莫司转换治疗后2例因出现大量蛋白尿而提前退组，余全部获随访。肺部感染4例，经抗生素等应用后治愈；发生急性排斥反应2例，均在转换后6个月内，为临床诊断，未经活检证实，经甲泼尼龙450 mg冲击后均逆转。人、肾存活率均为100%。

2.2转换西罗莫司后高脂血症发生率转换西罗莫司后1 a内高脂血症发生率为46.2%(48/104)，其中高TC、TG血症和混合型高脂血症发生率分别为40.4%(42/104)、30.8%(32/104)和13.5%(14/104)。78例HDL-C、61例LDL-C升高达到或超过正常上限值，发生率分别为75.0%、58.7%；西罗莫司质量浓度与TC、TG的相关系数分别为0.391(P=0.028)、0.336(P=0.001)。

2.3转换西罗莫司后患者血脂变化情况转换西罗莫司后1个月，除HDL-C、ApoAⅠ/ApoB外，余血脂指标明显上升，3个月达到最高峰，之后开始回落，转换后9个月或12个月仍高于转换前水平；HDL-C转换后1个月达到最高峰，之后逐渐下降，至转换后12个月仍高于转换前水平；ApoAⅠ/ApoB转换后1个月达高峰，并维持在较高水平，见表1。104例受者转换西罗莫司后1 a，血Cr由转换前的(172±26) μmol/L降至(126±41) μmol/L；出现肝功能异常6例，主要为ALT和AST升高。

2.4辛伐他汀的降脂效果与安全性辛伐他汀治疗后，48例患者血TC、TG、LDL-C较治疗前下降，HDL-C升高，见表2、3。48例治疗过程中全部随访。治疗中3例发生ALT轻度升高，AST、CK和血Cr未见明显升高；出现消化不良、便秘和皮肤血管扩张各1例，均较轻微，患者均未出现肌痛或横纹肌溶解症，亦未见褐色尿和肌红蛋白尿。见表4。

表1 西罗莫司转换治疗前后各项血脂指标的变化(n=104)

*：与转换前比较，P<0.05。

表2 辛伐他汀治疗前后患者各项血脂指标比较(n=48) mmol/L

*：与治疗前比较，P<0.05。

表3 辛伐他汀治疗4周、8周后降脂效果(n=48) 例

表4 辛伐他汀治疗前后西罗莫司用量、质量浓度及肝功能、血常规等指标比较(n=48)

*：与治疗前比较，P<0.05。

3 讨论

西罗莫司无肾毒性、免疫抑制作用强大并有可能消除钙调磷酸酶抑制剂的毒性作用，同时其抗增殖作用可以延迟移植肾间质和血管纤维化，明显改善肾功能[1]。该研究结果显示肾移植受者转换西罗莫司后血Cr由转换前的(172±26) μmol/L降至(126±41) μmol/L，说明转换西罗莫司治疗对钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病疗效显著。高脂血症是西罗莫司的主要副作用，该研究结果显示转换治疗1 a内高脂血症发生率为46.2%。

辛伐他汀是目前常用的他汀类降脂药，它能降低LDL-C，亦可降低TC与TG，可轻度升高HDL-C，还可通过升高血清屏氧酶1活性、降低髓过氧化物酶活性、降低HDL炎症指数等改善HDL的抗炎抗氧化功能，从而减少主动脉斑块面积，发挥抗动脉粥样硬化作用[7-8]，且能减少肾脏系膜区脂蛋白沉积，抑制LDL-C的氧化，减少平滑肌细胞的增生和移行，具有非依赖于调脂作用的肾保护作用[9]。该研究证实辛伐他汀能显著降低肾移植受者TC、TG和LDL-C的水平，升高HDL-C，且治疗中未见明显不良反应，说明辛伐他汀疗效确切，安全性好。

研究[3-4,10]发现西罗莫司引起高脂血症呈明显的剂量依赖性和浓度相关性，随着西罗莫司剂量的降低或停用，TC和TG水平在1～2个月内下降。国外报道[11]5～15 μg/L是西罗莫司合适的浓度范围。国内学者认为质量浓度维持在4～8 μg/L[12]、6～10 μg/L[13]较合适。大多数不良反应发生在国外推荐的较高剂量即10～15 μg/L，只要及时调整剂量，即可减少不良反应的发生。作者认为：术后1～个月4～ μg/L，4～个月3～6 μg/L,>6个月3～5 μg/L，在此质量浓度范围内，与霉酚酸酯、强的松联合用药，免疫抑制作用较好，不良反应较少。

总之，西罗莫司可致肾移植受者高脂血症，通过减少西罗莫司用量，改善生活方式和饮食治疗后血脂可降至正常或稍高于正常水平；符合高脂血症治疗标准的48例给予辛伐他汀治疗，无一例发生心脑血管并发症，降脂效果确切、显著，安全性好。目前尚未报道长期应用西罗莫司伴高脂血症是否会导致心脑血管意外，故应采取积极预防治疗措施。

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(2013-06-14 收稿 责任编辑 徐春燕)

Effects of sirolimus on blood lipids of renal transplant recipients and therapeutic effects of simvastatin

FENGGuiwen1),WANGZhigang1)，LIJinfeng1),PANGXinlu1),CUIZhili2),LIULei1),XIEHongchang1),FENGYonghua1),GUOZhan3),SHANGWenjun1)

1)DepartmentofKidneyTransplantation,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052 2)DepartmentofPediatrics,theThirdAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052 3)DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052

sirolimus; kidney transplant; hyperlipidemia; simvastatin

Aim: To investigate the effects of sirolimus substitution of calcineurin inhibitors on blood lipids of renal transplant recipients and clinical efficacy and safety of simvastatin. Methods: A total of 106 renal transplant recipients were given sirolimus and followed up for 1 year. The patients developed hyperlipidemia were recorded and treated with simvastatin at 10 mg/d. The lipids, liver and kidney function, and adverse reactions at 4 weeks and 8 weeks after the treatment were observed. Results: Two cases retired the study due to massive proteinuria. The incidence of hyperlipidemia was 46.2%(48/104). Compared with before， the serum TC，TG，and LDL-C decreased while serum HDL-C increased after 4 weeks and 8 weeks treatment of simvastatin without serious adverse events(P<0.05); the lipid-lowering efficacy of 8 weeks treatment was better than that of 4 weeks.Conclusion: Sirolimus leads to hyperlipidemia in renal transplant recipients; simvastatin combination could down-regulate serum lipids efficiently and safely.

*国家自然科学基金资助项目 U1204820；郑州大学第一附属医院青年基金资助项目 2011-QN010

R692.9

10.3969/j.issn.1671-6825.2014.01.019