血浆脂蛋白相关性磷脂酶A2、脂蛋白(a)在动脉粥样硬化性脑梗死中的变化及意义

蔡国栋，顾 扬，刘圣山，朱海荣

(扬州大学附属兴化市人民医院 神经内科，江苏 兴化，225700)

脑血管疾病已成为威胁人类健康的主要杀手之一。颈动脉粥样硬化造成斑块破裂、出血和栓子脱落，进而形成急性脑梗死，是脑血管病的危险因素之一[1-2]。近年来研究[3-4]表明Lp-PLA2、Lp(a)与动脉粥样硬化密切相关。本研究对60例急性脑梗死患者的颈动脉进行彩色多普勒超声检查，并检测血浆中脂蛋白相关性磷脂酶A2(Lp-PLA2)、脂蛋白(a)[Lp(a)]水平，探讨脑梗死与Lp-PLA2、Lp(a)的关系，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年8月—2012年10月扬州医学院附属兴化市人民医院神经内科收治的ACI患者60例，男36例，女24例，年龄50～83岁，平均(61.24±9.58)岁。ACI入选标准：均为急性起病，发病后72 h内入院。所有诊断均符合中国1995年第4届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准；依据改良TOAST分型标准进行病因分型明确动脉粥样硬化血栓形成，包括粥样硬化血栓形成性穿支动脉闭塞、动脉-动脉栓塞、低灌注及栓子清除率下降和混合型；均经详细的神经系统检查、经头颅CT和(或)MRI检查证实；神经功能缺损程度分组：参考美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分标准，分为轻型脑梗死组(n=20)(<4分)、中型脑梗死组(n=21)(4 15分)、重型脑梗死组(n=19)(≥15分)。对照组入选标准：年龄、性别与ACI组相比无显著差异(P>0.05)，既往无脑血管疾病史，且经颈部血管彩超证实无颈动脉斑块，头颅MRI证实无脑梗死。对照组共纳入30例,男17例,女13例，年龄45～80岁,平均(64.35±10.95)岁。排除标准：所有研究对象均排除严重心脏疾病、近期内感染性疾病、免疫性疾病和心、肝、肾功能不全，恶性肿瘤等。ACI组与对照组在年龄，性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 ACI组与对照组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 颈动脉超声检查：应用GE彩色多普勒超声诊断仪,探头频率7～12 MHz，检测颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉颅外段的内中膜厚度(IMT)，测量取3次平均值。其判断标准: IMT< 1.0 mm为阴性，IMT≥1.3 mm为斑块形成。检测指标包括斑块大小、形态、数目、部位、范围以及有无溃疡,狭窄程度。根据斑块回声特征将其分为三型: ① 脂质型斑块：斑块回声低于或等于正常部位内膜回声，为不稳定斑块; ② 纤维型斑块：突入管腔内,边界清晰均匀回声，硬斑则为强回声伴有声影，均为稳定斑块; ③ 复合斑块:回声不均，兼有不同回声，即溃疡型斑块。斑块判断、分型参考相关文献[5-6]，将纤维斑块、硬斑列为稳定斑块；脂质型斑块、溃疡斑块列为易损斑块。所有超声检测均由本院B超室专业人员操作。

1.2.2 血液检查血浆指标测定: ACI组、对照组分别空腹采集静脉血2 mL，分离血清，将标本存放于-80 ℃冰箱统一保存待检。应用双抗体夹心法测定标本中Lp-PLA2和Lp(a)浓度，操作流程按试剂盒说明书进行(购于美国ADL公司)。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS 13.0统计软件进行处理，计数资料以百分比(%)频数表示，采用χ2检验；计量资料以均数±标准差表示,采用方差分析，两组比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ACI组颈动脉斑块检出率及性质

60例ACI患者颈动脉彩色多普勒超声共检出72处斑块，其中易损斑块44例，非易损斑块16例。

2.2 ACI组与对照组血浆中Lp-PLA2、Lp(a)比较

ACI组血浆中Lp-PLA2、Lp(a)分别为(283.05±107.10) g/L和(369.82±116.44) mg/L，明显高于对照组的(259.23±93.34) g/L和(176.86±76.47) mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 稳定斑块组和易损斑块组Lp-PLA2、Lp(a)水平比较

易损斑块组中Lp-PLA2、Lp(a)水平分别为(294.87±119.88) g/L和(398.32±124.45) mg/L，明显高于稳定斑块的(262.01±107.95) g/L和(310.83±98.54) mg/L，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 神经功能损伤不同时Lp-PLA2水平比较

ACI患者神经功能损伤程度不同时，按病情严重程度分为三个亚组比较，轻型梗死组(n=21)、中型梗死组(n=20)和重型梗死组(n=19)的Lp-PLA2水平依次为(282.08±101.07)、(278.28±111.45)、(290.45±119.72) g/L，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

研究[7]表明,动脉粥样硬化(AS)是缺血性脑梗死的重要病理基础和危险因素，尤其是有颈动脉粥样硬化斑块的患者发生急性脑梗死的危险明显增高。近年来对动脉粥样硬化的关注逐渐从狭窄程度转移到斑块的生物学特性，认为与颈动脉易损粥样斑块破裂有关[8-9]。本研究60例脑梗死患者中44例为颈动脉粥样易损斑块，提示脑梗死发病与颈动脉粥样硬化斑块有关，尤其与易损斑块关系更密切。

脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素之一。血浆Lp(a)被认为是致动脉硬化的危险因子[10-11]，其致动脉硬化机制与其结构的特殊性有关。Lp(a)是由一个类似LDL的脂质核心和载脂蛋白B-100(ApoB-100)及载脂蛋白(a)[Apo(a)]组成，是一种特殊类型的低密度脂蛋白(LDL)。Lp(a)能阻止组织型纤溶酶原激活剂生成纤溶酶，以抑制纤维蛋白块的溶解，从而促进血栓形成，并促使动脉壁硬化[12]。同时氧化的Lp(a)被巨噬细胞吞噬后进入受损的动脉内皮下层，使其成为泡沫细胞，引发动脉粥样硬化斑块形成。目前研究[13]表明高Lp(a)是心脑血管疾病的独立危险因素，且血浆Lp(a)受遗传因素影响，与环境、食物、年龄等无关。游咏等[14]研究表明,脑卒中家族史家系中I级亲属Lp(a)明显升高，且容易发生脑梗死，有遗传倾向。既往研究[15]表明有脑卒中家族史的6岁儿童Lp(a)水平明显增高。国内李彩等[16]也同样证明脑卒中家族中儿童Lp(a)水平明显增高。Utermann G等[17]研究证实Lp(a)是由常染色体上单个位点多等位基因所控制，呈显性遗传。国外病理研究[18]表明AS患者冠脉血管壁中发现有Lp(a)的沉积，而在正常血管中无类似现象。本研究中脑卒中患者的Lp(a)明显高于对照组，提示高Lp(a)是脑卒中发生的一个重要因素。易损斑块血浆中Lp(a)明显高于稳定斑块组，提示Lp(a)与动脉粥样硬化易损性有关。虽然目前尚无明确药物能够有效降低体内Lp(a)水平，但是已经开始逐步尝试早期降低其水平，如国内游咏等[19]小样本研究小剂量阿司匹林能降低Lp(a)以减少其脑卒中发生。

动脉粥样硬化斑块的非特异性炎症反应是造成易损斑块的主要原因[20]，Lp-PLA2作为新型炎性细胞因子，越来越受到广泛关注。人血浆Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌。人循环Lp-PLA2以与脂蛋白颗粒结合的形式存在，其中2/3与低密度脂蛋白(LDL)结合，1/3与高密度脂蛋白(HDL)和脂蛋白(a)[Lp(a)]结合。Lp-PLA2可水解sn-2位含有多不饱和脂肪酰基的氧化磷脂,生成溶血卵磷脂和氧化型游离脂肪酸,导致内皮细胞功能和稳定性丧失，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成。早在2005年美国食品药物管理局(FDA)已批准Lp-PLA2作为心血管病及缺血性卒中的风险评价因素[21]。血浆中Lp-PLA2水平的升高可以特异性地反映血管壁周围炎症状态的存在[22]。Macphee等[23]在家兔的实验中发现，Lp-PLA2抑制剂SB-244323能有效减少动脉粥样硬化斑块形成。目前研究较多的Lp-PLA2抑制剂darapladib已经逐步应用于临床研究。Patrick W.Serruy[24]和Wilensky RL[25]临床研究显示，darapladib能够有效改善冠状动脉粥样硬化病变程度，并有望成为缺血性脑卒中的新型治疗靶标。最近几个较大的流行病学和临床前瞻性研究均发现缺血性脑卒中与血浆中Lp-PLA2浓度或活性升高有关。鹿特丹前瞻性研究[26]表明血浆Lp-PLA2水平与缺血性脑卒中的发生密切相关。同时Ballantyne等[27]研究表明缺血性脑卒中患者血浆Lp-PLA2明显升高。瑞典前瞻性队列研究[23]证明Lp-PLA2含量高低与活性是缺血性脑卒中的独立危险因素。国内梁江红[28]、王大力[29]，王磊等[30]研究结果同样证实了ACI血浆中Lp-PLA2水平明显升高，同时王磊[30]、陈瑞英[31]研究表明Lp-PLA2高低与神经缺损有关，但目前尚未发现国外大型研究报道。本研究结果表明，ACI组中Lp-PLA2水平显著高于对照组，且易损斑块组Lp-PLA2水平显著升高，与国外研究结果相似，但是与神经功能评分无明显相关性。

综上所述，脂蛋白相关性磷脂酶(Lp-PLA2)、脂蛋白(a)[Lp(a)]均与颈动脉粥样硬化斑块并发的脑梗死有密切关，对缺血性脑卒中的发病风险和预后具有早期预测价值。

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