伊立替康/替吉奥化疗联合同期放疗治疗复发直肠癌的临床效果

龚敏勇, 徐 欢, 段训凰, 曾灵芝, 熊 超, 廖立潇

(1. 江西省九江市第一人民医院 肿瘤中心, 江西 九江, 332000;2. 九江学院附属医院 消化内科, 江西 九江, 332000)

直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，以手术为主要的治疗手段的综合治疗是目前治疗的共识，然而即使行根治疗性手术治疗后，对于局部浸润广泛或伴有淋巴结转移的患者，仍存在较高的复发率，是其死亡的重要原因[1]。因此，复发直肠癌的治疗较为棘手，且无统一的治疗标准方案，且大多数在治疗前已经使用了含奥沙利铂的辅助化疗方案。本研究采用伊立替康+替吉奥胶囊化疗同期联合放疗治疗复发直肠癌，观察其临床疗效及不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

选择本院2010年7月—2013年1月收治的既往有直肠癌根治手术史，且术后病理证实为腺癌并经影像学或病理学诊断为直肠癌盆腔复发的直肠癌患者；有可评价病灶的既往无盆腔放疗史, ECOG评分≤2分，年龄18～75岁，签署知情同意书，既往未行盆腔放疗及无伊立替康化疗禁忌证，且6个月内未接受伊立替康化疗，无严重的内科疾病或并发症的局部复发的直肠癌患者。共有36例患者纳入研究，其中男22例, 女14例，年龄28～70岁, 中位年龄51岁；盆腔单发15例，多发21例；盆腔外无转移者20例，伴有盆腔外远处转移者16例。21例患者伴有腹痛等临床症状或体征。

36例予以IRIS方案，即伊立替康+替吉奥联合化疗方案，具体为：伊立替康(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)50 mg/m2, 1次/周，静脉滴注；替吉奥(山东新时代药物有限公司生产)40 mg/m2, 2次/d, 口服，周一至周五。化疗前完成血常规、肝肾功能及心电图评估，并完成治疗前肿瘤的基线评估，化疗期间每周复查血常规3次，每周查肝肾功能1次。

放疗采用三维适形放疗或调强放疗技术，常规分割放疗方式，周一至周五放疗，5次/周，患者均采用俯卧位真空垫固定，CT模拟定位，5 mm层厚连续扫描，定位CT图像输入三维治疗计划系统，采用Pinical计划系统制定治疗计划。靶区定义: GTV为影像检查可见肿瘤；CTV为GTV外放1 cm+髂内、骶前、直肠系膜淋巴结引流区；PTV-CTV为CTV外放1～1.5 cm; PTV-GTV为GTV外放1 cm, 适当修整。处方剂量：盆腔大野放疗40～45 Gy/20～25次，局部肿瘤灶加量10～16 Gy/5～10次。根据RESIST疗效评估标准1.1版，评价客观疗效；采用NCI-CTC 3.0的标准评价不良反应。

2 结 果

36例患者均接受1～5周的伊立替康联合替吉奥化疗，可评价疗效，均在完成治疗1个月根据影像学资料和临床检查进行评估，1次/3月，中位随访时间16个月，随访截止时间为2013年11月，其中完全缓解3例(8.3%)，部分缓解13例(36.1%)，疾病稳定15例(41.7%)，疾病进展5例(13.9%)。伴有临床症状的21例患者中，症状缓解17例(81.0%)。患者中位缓解时间为2.3个月，中位疾病进展时间(TTP)为7.2个月，中位无进展生存期(PFS)为16.1个月。36例患者中，所观察到的不良反应主要有恶心呕吐、手足综合征、骨髓抑制、腹泻、放射性膀胱炎及放射性皮肤损伤等，最常见的血液毒性为白细胞减少、血小板减少及贫血，最常见的非血液毒性为疲乏、厌食、恶心呕吐、肝功能异常和口腔黏膜炎，其中大部分为1和2级。3级骨髓抑制4例(11.1%), 4级3例(8.3%)。腹泻3级11例(30.6%), 4级2例(5.6%); 放射性皮炎3级4例(11.1%)。见表1。

表1 36例患者急性不良反应情况[n(%)]

3 讨 论

自5-FU的临床应用以来，一直被公认为直肠癌药物治疗的基石，使晚期直肠癌患者的中位生存期从最佳支持治疗的6个月增加到14个月[2]。替吉奥胶囊属第二代氟尿嘧啶类口服抗癌药，其复方制剂成分为替加氟(FT)吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)，成摩尔比为1∶0.4∶1[3]。由于其毒副反应较轻，口服给药方便，在最近的临床研究中证实了包括大肠癌在内的多种恶性肿瘤中的有效性和安全性[4-5]。伊立替康(CPT-11)是一种半合成喜树碱的可溶性衍生物，主要作用在真核细胞DNA的拓扑异构酶, 阻碍DNA复制及转录, 引起不可逆的DNA键断裂,最终导致细胞死亡。由于在增生和静止的肿瘤细胞中拓扑异构酶N含量均增高, 故CPT-11对缓慢和迅速生长的肿瘤细胞均有杀伤作用[6]。复发直肠癌的治疗较为棘手，且无统一的治疗标准方案，预后较差。复发再治疗的主要手段有手术、放疗、化疗。目前，再次手术切除复发肿瘤是患者获得根治的最优选择，约有20%～30%患者可能获得治愈，5年OS在9%～39%[7]。由于再次手术肿瘤根治性切除(R0)率较低，且伴有较多、较严重的并发症，从而使得较多的患者未能接受再次手术治疗。

对于不能根治性切除或拒绝手术切疗的局部复发病灶，局部放疗可减轻疼痛、缓解局部症状，改善生活质量，是其有效的治疗手段。因此，同步化疗联合放疗治疗复发直肠癌的研究受到越来越多专家学者的关注。Rodel等[8]研究显示采取同步放化疗治疗局部复发直肠癌疗效优于单纯放疗，并能提高复发病灶的R0切除率。近年来，国内外进行了一些关于伊立替康联合替吉奥胶囊作为mCRC的化疗方案的研究。2006年，一项日本进行的Ⅱ期临床试验分析了伊立替康联合替吉奥胶囊治疗既往未接受化疗的晚期转移性结直肠癌的有效性和安全性，40例患者接受方案为：替吉奥40 mg(<1.25 m2), 50 mg(1.25～1.5 m2), 60 mg(1.5 m2), 2次/d, 口服，连续14 d, 3周为1个周期；伊立替康150 mg/m2, 静脉滴注，第1天, 3周为1个周期，总疗程共327个周期。结果显示，40例患者分别有5例和20例患者获得完全和部分缓解，总缓解率达62.5%; 中位无进展生存期为8.0个月；治疗过程中观察到的Ⅲ～Ⅳ级毒副反应有中性白细胞减少(发生率为15%)贫血(7.5%)食欲下降(12.5%)和腹泻(7.5%)，患者耐受性良好[9]。2010年，Shiozawa M等[10]采用伊立替康(120 mg/m2)第1、15天；替吉奥口服剂量不能超过40 mg/m2, 40 mg(<1.25 m2), 50 mg(1.25～1.5 m2), 60 mg(>1.5 m2), 2次/d, 连续使用14 d, 4周为1个周期, 38例患者中，完全缓解和部分缓解分别5例(13.2%)和19例(50%), 疾病控制率为32例(84.2%), 且毒副反应可耐受。虽然上述伊立替康联合替吉奥化疗方案(IRIS方案)的研究所采用的剂量与时程不尽相同，但在临床应用过程中均证实了其有效性和安全性。但是其联合局部放疗治疗局部复发直肠癌尚未见大宗的研究报道。本研究采用伊立替康/替吉奥化疗联合同期放疗治疗复发直肠癌，进一步探讨联合放疗的临床疗疗效和安全性，结果显示完全缓解3例(8.3%)，部分缓解13例(36.1%), 疾病稳定15例(41.7%), 疾病进展5例(13.9%)。伴有临床症状的21例患者中，症状缓解17例(81.0%)。患者中位缓解时间为2.3个月，中位疾病进展时间(TTP)为7.2个月，中位无进展生存期(PFS)为16.1个月，较先前的研究结果有所提高[11]。这种效果的提高可能基于同步放化疗相联合的协同作用。由于替吉奥胶囊具有独特的代谢活性，正常组织细胞毒性小，而且口服给药更加安全、方便，免除了患者持续滴注5-FU的不便和痛苦，因此患者治疗依从性和耐受性较良好。该同步放化疗方案的毒副反应主要有恶心呕吐、腹泻、白细胞下降、放射性皮炎和手足综合征等，经对症处理后患者均可耐受。尽管伊立替康的主要毒副反应的腹泻，与放疗的联合使用并未增加放射性肠炎导致腹泻的发生率和严重

程度，在不同程度的腹泻阶段给予不同程度的对症处理后，所有患者均顺利完成治疗。对于临床症状的缓解，由于大部分症状或体征由于局部复发肿瘤压迫引起的占位效应所致，通过同步放化疗治疗后的肿瘤缓解，从而缓解疼痛等症状，从而改善患者生活质量。

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