重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗恶性腹腔积液的临床研究

王建华, 严 鹏, 王 单, 戴宇翃, 胡广原

(华中科技大学同济医学院附属同济医院, 1. 肿瘤科; 2. 普通外科, 湖北 武汉, 430030)

恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤出现广泛播散的结果，预后较差，约占所有腹腔积液的10%, 常继发于卵巢癌、消化道肿瘤、子宫内膜癌以及腹膜原发性恶性间皮瘤。大量腹水患者常表现为明显腹胀，食欲下降，大小便不易解出，双下肢水肿，严重时会导致呼吸困难，且长期行腹水引流会导致低白蛋白血症、腹腔感染，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。重组人血管内皮抑制素(恩度)是中国自主研制的首个重组人血管内皮抑制素注射液，主要通过抑制肿瘤新生血管形成，阻断肿瘤细胞氧供，对迅速增殖的肿瘤细胞产生致命的损伤[1]。本研究通过采用腹腔内灌注恩度联合顺铂治疗恶性腹腔积液肿瘤患者，取得了较好的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月—2012年12月本院收治的经病理组织学和/或细胞学确诊的恶性腹腔积液患者86例，其中男52例，女34例；年龄27～78岁，中位年龄52岁；卵巢癌13例，子宫内膜癌4例，胃肠道肿瘤52例，原发性腹膜癌17例。所有患者Karnofsky评分≥60分，预计生存时间≥3个月，且无化疗禁忌，近1月内未行腹腔内灌注化疗，有腹部计算机断层扫描(CT)或B超等影像学客观证据，血常规，肝肾功能、心脏功能基本正常，并同意行恩度腹腔化疗。将患者随机分为试验组(恩度+顺铂腹腔化疗)和对照组(顺铂腹腔化疗)，每组43例，其中试验组男25例，女18例；年龄≥65岁16例, <65岁27例；卵巢癌7例，子宫内膜癌2例，胃肠道肿瘤27例，原发性腹膜癌7例；血性腹水28例，无血性腹水15例。对照组男27例，女16例；年龄≥65岁15例，<65岁28例；卵巢癌6例，子宫内膜癌2例，胃肠道肿瘤25例，原发性腹膜癌10例；血性腹水26例，无血性腹水17例。2组患者性别、年龄、肿瘤分类及腹水性质等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

所有患者经B超定位引导下行腹腔穿刺术，并置入抗感染中心静脉导管进行腹水引流，将引流液行细胞学检查证实找到癌细胞，再充分引流腹腔积液后，观察记录腹水量。试验组：顺铂60 mg+恩度60 mg+生理盐水30 mL, 腹腔内注射, 第1、5天各1次；对照组：顺铂60 mg+生理盐水30 mL，腹腔内注射, 第1、5天各1次。注射完后，嘱患者每隔15 min翻身1次，以便药物能够均匀分布，每21 d为一个周期。若第1周期腹腔注射后腹水消失，可停止第2周期的腹腔内化疗，否则3周后重复1次治疗，以此类推，共完成3个周期。无论腹水是否得到控制，都停止腹腔内灌注治疗。

每周期治疗前行腹水B超检查，行腹腔化疗期间，继续其他相关治疗，包括全身化疗、局部放疗及止吐等对症支持治疗。

1.3 疗效评定

疗效标准参照世界卫生组织(WHO)1981年制定的肿瘤化疗疗效标准[2], 完全缓解(CR)：治疗后临床症状完全缓解，且积液范围缩小≥75%; 部分缓解(PR): 治疗后临床症状部分缓解，且积液范围缩小≥50%; 疾病稳定(SD): 治疗后临床症状无变化，且积液范围缩小<50%, 或增加≤25%; 疾病进展(PD): 治疗后临床症状加重，且积液范围增加>25%。以(CR+PR)计算总有效率(ORR), (CR+PR+SD)计算疾病控制率(DCR)。若评价为PD，则停止试验，考虑行其他治疗。

不良反应根据美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性分级标准(3.0版)进行评价，分为0～Ⅳ度；生活质量(QOL)评定依据Karnofsky功能状态(KPS)评分，增加≥10分为改善，减少≥10分为降低，中间为稳定。

2 结 果

2.1 临床疗效比较

试验组ORR显著高于对照组(P<0.05), 且DCR有高于对照组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

对疗效进行分层分析，结果显示试验组血性腹腔积液患者ORR显著高于对照组(P<0.05), 且DCR有高于对照组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；试验组非血性腹腔积液患者ORR及DCR均略高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2、3。

表2 2组血性腹水疗效比较[n(%)]

表3 2组非血性腹水疗效比较[n(%)]

2.2 QOL改善情况

试验组QOL改善32例(74.4%), 稳定7例(16.3%), 下降4例(9.3%); 对照组QOL改善26例(60.5%)，稳定11例(25.6%), 下降6例(13.6%)。2组QOL改善情况比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 不良反应发生情况

2组均未出现因大量腹水放出而导致的低血压性休克，无1例发生药物相关过敏反应，且未导致严重肝肾功能损伤，但均出现不同程度的消化道反应及骨髓造血功能低下，经对症支持治疗后均可恢复。2组Ⅲ+Ⅳ度胃肠道反应及血液系统毒性发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较

3 讨 论

恶性腹腔积液是临床医生治疗晚期肿瘤患者面临的棘手问题。目前，控制腹腔积液的主要方法包括腹水引流、脱水利尿和腹腔内药物灌注等治疗。灌注的药物主要是一些化疗药物及免疫制剂，但往往控制效果不佳。近年来，由于多种生物制剂的研发，化疗联合分子靶向药物行腹腔灌注治疗成为探索的新的途径。

虽然肿瘤引起恶性腹腔积液的具体机制尚不清楚，但是当肿瘤转移或是浸润至腹膜后，则会刺激肿瘤新生血管生产，使得血管通透性增加。血管内皮生长因子(VEGF)是广泛存在于机体内具有细胞趋化性的内皮细胞特异性因子，对于新生血管形成尤为重要，然而这些新生血管的通透性往往比正常血管要高[3-5]。因此，通过抑制VEGF的病理过程对控制腹腔积液具有一定临床意义。就降低腹腔积液的量和外渗至腹膜腔中的红细胞量而言，采用抗VEGF抗体治疗体外小鼠的恶性腹腔积液十分有效[6]。研究[7]表明，应用特异性的VEGF抗体阿瓦斯丁治疗恶性浆膜腔积液的疗效与VEGF水平降低成正比。国内肿瘤生物模型研究[8]显示，腹腔内给予表达血管内皮抑素的转基因治疗或腹腔内直接给予恩度可以抑制腹腔内肿瘤的生长，还能有效预防恶性腹水的形成和复发，可与化疗药物发挥协同作用，同时也证实恩度能减少荷瘤小鼠腹腔积液和血清中VEGF的含量，减少肿瘤新生血管的生成及腹腔积液的生成[9-10]。顺铂抗癌谱广，作用强，可与多种抗肿瘤药物产生协同作用，且无交叉耐药性。应用顺铂联合恩度行腹腔内灌注治疗，对于局部病灶可以达到较高的药物浓度，且全身反应轻。本研究结果显示，试验组ORR (74.4%)显著高于对照组(48.8%), 与国内文献报道基本相似。通过分层分析发现，恩度联合顺铂腹腔灌注对于血性腹腔积液的ORR更加明显，而对于非血性腹水而言，其ORR虽高于对照组，但差异无统计学意义，这可能与VEGF的表达水平有关。有研究[11]表明，非血性恶性浆膜腔

的VEGF表达水平较低，而血性浆膜腔的VEGF表达明显增高，因此血性腹腔积液的血管通透性更大，易于血细胞渗出。2组QOL改善情况比较，差异无统计学意义，可能与患者仍在同步行全身治疗有关，提示积极的对症支持治疗能有效改善患者的症状。2组均出现不同程度的消化道反应及骨髓造血功能低下，但经对症支持治疗后均可恢复，且胃肠道反应及血液系统毒性发生率比较，差异无统计学意义。

综上所述，恩度联合顺铂行腹腔内灌注是一种高效、低毒的治疗方法，且恩度与化疗药物具有协同作用，不产生交叉耐药，尤其对于血性腹腔积液的控制具有较好的效果，且安全性较高，值得临床推广应用。

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[5]Tong R T, Boucher Y, Kozin S V, et al. Vascular normalization by vascular endothelial growth factor receptor 2 blockade induces a pressure gradient across the vasculature and improves drug penetration in tumors[J]. Cancer Res, 2004, 64(11): 3731.

[6]高文斌, 王武龙, 王若雨, 等. 重组人血管内皮抑素治疗恶性胸腹腔积液的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志, 2009, 14(6): 544.

[7]Pichelmayer O, Gruenberger B, Zielinski C, et al. Bevacizumab is active in malignant effusion[J]. Ann Oncol, 2006, 17(12): 1853.

[8]袁昕, 童建东, 汪竹, 等. 重组人血管内皮抑制素联合腔内化疗治疗恶性胸腹水的临床观察[J]. 临床肿瘤学杂志, 2011, 16(2): 165.

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[10]Wei H M, Qin S K, Yin X J, et al. The mechanism of Endostar on ascites formation in vivo and in vitro[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(suppl; abstre21013).

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