聚乙二醇干扰素α-2a与替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效比较及HBeAg血清学转换的预测因素

肖灿辉, 张春兰, 刘新华, 张健珍

(广州医科大学附属广州市第八人民医院, 广东 广州, 510060)

乙型病毒性肝炎(CHB)是危害全世界的公共卫生问题之一，也是中国的常见病和多发病。近年来，以核苷类药物和干扰素为主的抗病毒药物治疗方法可以明显抑制HBV的复制，减轻肝细胞炎症坏死及其并发症的发生，改善长期预后。有研究[1]显示，HBeAg阳性患者每年约有3.5%可进展为肝硬化，而在HBeAg血清学转换的患者每年只有0.9%发展成肝硬化。本研究比较聚乙二醇干扰素α-2a和替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者48周时的效果，并分析两种药物HBeAg血清转换的预测因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年1月—2013年9月在广州市第八人民医院门诊及住院部的均使用过抗病毒药物(聚乙二醇干扰素α-2a或替比夫定)治疗的部分HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者71例，其中男55例，女16例，年龄18～67岁。将上述患者分为聚乙二醇干扰素α-2a 组33例和替比夫定(TLD)组38例。全部病例均符合2010年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中诊断标准。治疗前2×正常值上限(ULN)ALT≤10×正常值上限(ULN),血清总胆红素<2×ULN, HBeAg阳性, Anti-HBe阴性, HBV-DNA≥2×104IU/mL,治疗前未使用过抗病毒治疗，并于12个月内未接受过免疫调节药物治疗。排除合并其他类型的肝炎病毒、自身免疫性肝炎、药物性肝炎、及合并肝硬化、肝细胞癌、代谢性肝病、妊娠或哺乳者及合并严重心、肺、肾及精神神经系统疾病者。2组患者年龄、性别，治疗前ALT、HBV DNA定量、HBeAg定量水平比较无显著差异(P>0.05), 具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

聚乙二醇干扰素α-2a组患者给予PEG-IFNα-2a治疗, 180 μg皮下注射, 1次/周。TLD组患者给予替比夫定治疗, 600 mg口服, 1次/d。2组均接受48周的治疗。

1.3 检测方法

肝功能检测采用AU2700全自动生化分析仪，乙肝血清学检测采用MODULAR E170全自动电化学发光免疫分析仪，HBeAg检测值<1 COI为阴性，抗-HBe检测值<1 COI为阳性。血清HBV DNA定量检测采用实时荧光定量PCR核酸分析仪(美国ABI7300型), HBV DNA检测下限为500 IU/mL。

1.4 观察指标

基线血清HBV DNA定量、HBsAg定量、HBeAg定量、ALT水平，治疗期间12、24、36、48周ALT水平、HBV DNA定量、HBeAg定量、抗-HBe定量。疗效判断: ① 治疗12、24、36、48周HBV DNA定量、HBeAg定量、ALT水平; ② 治疗48周时HBeAg血清学转换率; ③ 治疗48周时HBV DNA阴转率; ④ 治疗48周时ALT复常率。

1.5 统计学方法

2 结 果

治疗48周时，聚乙二醇干扰素α-2a 组和TLD组HBeAg水平较基线分别下降(671.7±384.3) COI和(548.5±380.3) COI, 差异无统计学意义(t=-1.355,P=0.180)。见表2。

表2 2组患者治疗48周疗效比较[n(%)]

治疗24周时，聚乙二醇干扰素α-2a组HBV DNA≥3 log10IU/mL者18例，其中48周时HBV DNA低于检测下限者6例。TLD组治疗24周时HBV DNA≥3 log10IU/mL者10例，其中48周时HBV DNA低于检测下限者5例。

2组患者在治疗48周时是否出现HBeAg血清转换与基线ALT水平、HBV DNA水平及HBeAg水平无显著相关性(P>0.05), 见表3。

多因素Logistic回归分析显示，聚乙二醇干扰素α-2a组有3个因素进入Logistic回归方程，按其作用由强至弱依次为: 12周时HBeAg下降大于2 log, 36周时HBeAg下降大于2 log, 24周时HBeAg下降大于2 log; TLD组也有3个因素进入Logistic回归方程，按其作用由强至弱依次为: 36周时HBeAg下降大于2 log, 24周时HBeAg下降大于2 log, 12周时HBeAg下降大于2 log。见表4。

表3 2组患者治疗48周时HBeAg血清转换情况比较

表4 2组患者治疗48周时HBeAg血清转换预测的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的关键，只要有适应证，条件允许，就应该进行规范化的抗病毒治疗[2]。抗病毒治疗的效果与所选用的抗病毒药物、患者基线病毒量、宿主等多种因素有关，有部分患者达不到理想的治疗效果。因此，建立对HBeAg血清转换的相关预测因素，对患者治疗疗效评估具有十分重要意义。

作者对聚乙二醇干扰素α-2a、替比夫定进行了疗效比较，从48周治疗效果看，聚乙二醇干扰素α-2a组HBeAg血清转换率较TLD组高，与既往报道基本一致[3]。本研究发现, 48周时TLD组HBV DNA与基线值相比，其下降幅度较聚乙二醇干扰素α-2a 组明显; 48周时HBV DNA阴转率高于聚乙二醇干扰素α-2a组，与既往相关文献报道一致[3]。单因素分析发现，聚乙二醇干扰素α-2a组与TLD组治疗48周时HBeAg血清学转换与年龄、基线ALT、HBV DNA水平、HBeAg定量水平无显著相关性。多因素Logistic回归分析显示，从2组患者偏回归系数可以看出, 36周HBeAg较基线下降大于2 log可同时作为2组患者治疗48周时HBeAg血清转换的最佳预测因素。而聚乙二醇干扰素α-2a组12周时HBeAg较基线下降大于2 log可作为治疗48周时HBeAg血清转换的最佳预测因素。TLD组36周HBeAg较基线下降大于2 log可作为治疗48周时HBeAg血清转换的最佳预测因素。这与聚乙二醇干扰素α-2a提高机体免疫功能，促进细胞毒性T淋巴细胞增殖，激活自然杀伤细胞和巨噬细胞，攻击靶细胞消除病毒，发生HBeAg血清转换较早有关[4]。而TLD通过与HBV天然底物胸腺嘧啶的5′-腺苷竞争性抑制，从而使HBV DNA的合成耗竭后发生HBeAg血清转换较迟有关[5]。相关学者研究[6-7]发现，治疗前及治疗过程中HBV DNA、ALT水平与HBeAg血清转换相关，并可作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗的主要预测因素，是基于研究样本量为170例所得结果。但在本研究中，上述指标未发现与HBeAg血清转换有相关性，考虑与样本量太少(研究样本量分别为33例、38例)有关，有待进一步大样本量研究验证。

[1]Lin S M, Yu M L, Lee C M, et al. Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2007, 46(1): 45.

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