新型手性路易斯碱的合成及其在手性脂肪胺制备中的应用*

张永红，袁伟成，张晓梅

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2.中国科学院大学,北京 100049)

·研究简报·

新型手性路易斯碱的合成及其在手性脂肪胺制备中的应用*

张永红1,2，袁伟成1，张晓梅1

(1.中国科学院 成都有机化学研究所，四川 成都 610041；2.中国科学院大学,北京 100049)

以氯霉胺为原料，经两步缩合反应合成了一个新型手性路易斯碱——N-[(4S,5S)-4-(4-硝基苯基)-2-十一烷基-1,3-二噁烷烃-5-基]吡啶甲酰胺(3);以三氯硅烷为氢源,3为催化剂，2-十三烷酮与芳香胺原位生成的脂肪亚胺经氢化硅烷化反应合成了两个手性脂肪胺，收率高达95%，对映选择性最高为16%,其结构经1H NMR和13C NMR确证。结果表明：在该反应中，3具有较佳的催化活性，但立体选择性不佳。

手性路易斯碱；硅氢化；脂肪胺；合成；催化活性

手性胺是一类非常重要的化合物，尤其是手性脂肪胺在精细化学品、农药、医药等领域是一种常见的功能基团[1],其合成研究一直是有机化学和药物化学研究的热点。近年来，对于手性芳香胺的制备方法报道较多，而对于手性脂肪胺的合成方法报道则较少。张绪穆研究小组[2]利用金属铱和膦配体DuanPhos催化不饱和烯酰胺经氢化还原反应，仅制得少量脂肪酰胺，而主要产物则是不饱和酰胺；肖建梁小组[3]以金属铱、手性二胺和环戊二烯的络合物与磷酸共同催化脂肪亚胺的不对称氢化还原反应，高收率、高对映选择性的合成了烷基链小于或等于七个碳的脂肪胺；Takahiko Akiyama小组[4]以二氢苯并噻唑作为氢源，用手性磷酸催化还原脂肪亚胺，也能以很好的结果获得脂肪胺。

基于本课题组在不对称氢化硅烷化反应领域的研究经验[5-9]，我们设想对现有的手性路易斯碱催化剂进行修饰、改造[7]，将长烷基链修饰在催化剂上，并将其用于催化长链脂肪亚胺的不对称氢化硅烷化反应，以期获得手性的长链脂肪胺化合物。我们设想的反应过渡态为：催化剂的烷基链和脂肪亚胺的烷基链通过疏水作用以及催化剂上的苯环和亚胺上的苯环通过π-π堆积作用用于稳定过渡态，而催化剂的吡啶甲酰胺基团通过与亚胺形成氢键用于活化亚胺。

氯霉胺(1)是工业上合成氯霉素的关键中间体，该原料廉价易得，且含有多个官能团。本文以1为原料，经两步缩合反应合成了一个修饰有长烷基链的新型手性路易斯碱——N-[(4S,5S)-4-(4-硝基苯基)-2-十一烷基-1,3-二噁烷烃-5-基]吡啶甲酰胺(3);以三氯硅烷为氢源,3为催化剂，2-十三烷酮(4)与芳香胺(5a和5b)原位生成的脂肪亚胺经氢化硅烷化反应合成了两个手性脂肪胺(6a和6b,Scheme 1)，收率95%，对映选择性最高为16%,其结构经1H NMR和13C NMR确证。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；LC-20AT/SPD-20A型高效液相色谱仪[i-PrOH/hexane=1/99,flow rate：0.5mL·min-1,λ=254nm，手性柱Chiralcel OD，Daicel Chemical Industries；OJ柱，北京分水公司]。

硅胶H，青岛海洋化工有限公司；其余所用试剂均为分析纯，其中溶剂或试剂按标准方法干燥及纯化处理。

1．2 合成

(1)3的合成

在500mL圆底烧瓶中加入吡啶甲酸3.69g(30mmol)，NEt38.3mL(60mmol)和THF 100mL，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加氯乙酸乙酯2.9mL(30mmol)的THF(20mL)溶液，滴毕，反应1h。缓慢滴加16.24g(30mmol)的THF(150mL)溶液，滴毕，反应1h；室温反应过夜。加水淬灭反应，减压蒸出THF，用EtOAc(3×100mL)萃取，合并有机相，依次用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂后用甲醇重结晶得白色固体2，收率66%。

在50mL圆底烧瓶中依次加入20.7g(2.2mmol)，月桂醛0.4g(4.4mmol)，THF 30mL和BF3·Et2O 3mL，搅拌下于50℃反应5h。加入NEt3淬灭反应，用硅藻土过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：A=V(PE)∶V(EA)=3∶1]纯化得白色固体3，收率41%；1H NMRδ：0.87(t,J=6.3Hz,3H),1.25(s,16H),1.43～1.48(m,2H),1.72～1.79(m,2H),3.76～3.84(m,1H),4.23～4.32(m,2H),4.75～4.80(m,2H),7.40～7.44(m,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.81～7.89(m,2H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),8.13(d,J=8.7Hz,2H),8.49～8.51(m,1H)；13C NMRδ：14.1,22.6,23.9,29.3,29.41,29.45,29.51,29.58,29.6,31.9,34.5,48.5,69.1,81.1,102.5,122.3,123.5,126.6,128.0,137.5,145.4,147.7,148.0,148.7,163.8。

(2)6的合成通法

向干燥反应管中依次加入活化的4Å分子筛100mg，5a或5b0.3mmol，439.6mg(0.2mmol)及39.9mg(0.02mmol)，抽真空置换为氮气气氛，搅拌下加入环己烷1.5mL，于0℃缓慢加入三氯硅烷(HSiCl3)108mg(0.8mmol)的环己烷(0.5mL)溶液，反应3d。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后经硅胶柱层析(洗脱剂：A=50∶1～100∶1)纯化得6a或6b。

N-(十三烷-2-基)苯胺(6a): 无色油状液体,收率95%,16%ee(HPLC，Chiralcel OD-H柱，tminor=9.8min,tmajor=10.4min)；1H NMRδ：0.87(t,J=6.8Hz,3H),1.25(s,18H),2.12(s,3H),2.40(t,J=7.5Hz,2H),3.40～3.46(m,2H),6.54～6.65(m,3H),7.11～7.16(m,2H)；13C NMRδ：14.0,20.7,22.6,23.8,26.1,29.1,29.3,29.4,29.5,29.6,29.7,31.8,37.1,43.7,48.3,112.9,116.6,129.1147.6。

4-甲氧基-N-(十三烷-2-基)苯胺(6b): 无色油状液体,收率77%,9%ee(HPLC，Chiralcel OJ-H柱,tminor=9.9min,tmajor=11.4min)；1H NMRδ：0.86～0.90(m,3H),1.25(s,18H),2.12(s,3H),2.41(t,J=6.3Hz,2H),3.34～3.36(m,1H),3.74(s,3H),4.10(s,1H),6.55(d,J=8.2Hz,2H),6.76(d,J=8.2Hz,2H)；13C NMRδ：14.1,19.1,20.8,22.7,23.8,26.1,29.1,29.3,29.4,29.6,29.7,29.8,31.9,37.2,43.8,49.5,55.8,71.8,114.6,114.9,141.9,151.7。

2 结果与讨论

由于脂肪族亚胺很不稳定，在一般条件下很难制得。因此，本文采用在分子筛的活化下，利用长链脂肪酮和胺反应原位生成长链脂肪亚胺，以自制的手性路易斯碱3催化其氢化硅烷化反应合成长链脂肪胺6。该方法不但可以避免合成不稳定的脂肪亚胺，也能因为这种接力反应促使反应向产物方向进行，且可保证催化剂和底物的比例始终处于较高状态。

以3为催化剂合成手性脂肪胺的反应收率较高，但对映选择性很低。通过筛选反应溶剂及其它反应条件，也没能获得更高的对映选择性。可能的原因是，催化剂和反应底物之间的相互非共价键作用力太弱或参与手性识别的功能基团之间的距离太远，也有可能是底物跟催化剂之间没有太大的位阻作用的原因。

3 结论

采用自制的手性路易斯碱催化的一锅法硅氢化还原脂肪亚胺合成手性脂肪胺。该方法操作简单、反应条件温和、产物收率高。虽然对映选择性较低，但也为脂肪胺类化合物的制备提供一种可供参考的方法。

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SynthesisofaNovelChiralLewisBaseandItsApplicationinPreparationofChiralAliphaticAmines

ZHANG Yong-hong1,2, YUAN Wei-cheng1, ZHANG Xiao-mei1

(1.Chengdu Institute of Organic Chemistry,Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041,China;2.University of Chinese Academy of Sciences,Beijing 100049,China)

A novel Lewis base catalyst bearing long alkyl chain group,N-[(4S,5S)-4-(4-nitrophenyl)-2-undecyl-1,3-dioxan-5-yl]picolinamide(3),was synthesized by a two-step condensation reaction using (1S,2S)-2-amino-1-(4-nitrophenyl)propane-1,3-diol as the starting material.Two chiral aliphatic amines were obtained by hydrosilylation of aliphatic imines generated in situ catalyzed by 3under mild condition using trichlorosilane as the reducing agent.The yield was up to 95% and enantioselectivity was only 16%.The structures were confirmed by1H NMR and13C NMR.The results showed that 3exhibit high catalytic activity,but low stereoselectivity.

chiral Lewis base;hydrosilylation;aliphatic amine;synthesis;catalytic activity

2014-03-26

四川省青年科技基金资助项目

张永红(1985-),男，汉族，甘肃岷县人，博士研究生，主要从事不对称有机合成的研究。

张晓梅，研究员，博士生导师，E-mail: xmzhang@cioc.ac.cn；袁伟成，研究员，博士生导师，E-mail: yuanwc@cioc.ac.cn

O625.6；O621.3

A

1005-1511(2014)05-0676-03