阿托伐他汀对血脂正常缺血性脑卒中患者内皮细胞功能的影响

侯永革 王菁 刘萍 王俊刚 秦世杰 刘春生

·论著·

阿托伐他汀对血脂正常缺血性脑卒中患者内皮细胞功能的影响

侯永革 王菁 刘萍 王俊刚 秦世杰 刘春生

目的探讨阿托伐他汀对血脂正常的缺血性脑卒中患者血清ET-1和NO水平及预后的影响。方法选择神经内科收入院的缺血性脑卒中且血脂正常的患者60例，随机分为对照组和他汀组，每组30例，对照组给予常规综合治疗方法；他汀组在常规治疗基础上给予阿托伐他汀40 mg，1次/d，疗程1个月。另选健康体检者30例作为对照组。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清ET-1和NO水平，采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS) 评估患者神经功能缺损程度，采用修订的Barthel 指数(modified barthellndex，MBI) 评定日常生活活动能力。结果缺血性脑卒中患者血清ET-1水平较正常对照组明显升高，NO水平较正常对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组和他汀组治疗后NIHSS评分均较治疗前明显下降，BI评分较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后相比，他汀组NIHSS评分下降明显，BI评分明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后血清ET-1水平较治疗前明显下降，血清NO水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组治疗后相比，他汀组血清ET-1水平明显下降，血清NO水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。结论阿托伐他汀可以改善血脂正常的缺血性脑卒中患者的血管内皮功能，改善患者的预后，且并不依赖于其降脂作用。

卒中；血脂；阿托伐他汀；内皮功能

缺血性脑卒中发病率、致残率、病死率均较高，严重危害中老年人的健康。动脉粥样硬化基础上的斑块破裂、血栓形成是缺血性卒中的重要发病机制之一。血管内皮功能障碍与动脉粥样硬化的发生密切相关。目前广泛认为内皮素(endothlelin，ET)-1和一氧化氮(nitric oxide，NO)是反映血管内皮功能的敏感指标。他汀类药物是目前临床使用最广泛的调脂药，在缺血性脑卒中的治疗中起着重要的作用。他汀类药物具有多效神经保护作用。本研究探讨阿托伐他汀对血脂正常的缺血性脑卒中患者血清ET-1和NO水平的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年4月至2014年3月石家庄市第一医院神经内科住院的缺血性卒中患者60例，诊断标准均符合1995年全国第四次脑血管病学术会议制定的“各类脑血管病诊断要点”，并经颅脑CT/MRI证实为缺血性卒中，且所有入选患者血脂均在正常范围。其中男37例，女23例；年龄51～72岁，平均年龄(60±5)岁。患者随机分为对照组和他汀组，每组30例。对照组：男18例，女12例；年龄52～71岁，平均年龄(60±6)岁；他汀组：男19例，女11例；年龄51～72岁，平均年龄(61±6)岁。2组患者年龄、性别比、梗死面积大小等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。另选择石家庄市第一医院同期健康体检者30例为对照组，无心肝肾等重要脏器疾患，其中男17例，女13例；年龄50～71岁，平均年龄(60±5)岁。排除标准：严重心功能、肝肾功能不全，既往曾患脑卒中遗留后遗症者；肺部、泌尿系统等明显感染者；恶性肿瘤患者；应用免疫抑制剂者；近期创伤、手术、外周血管疾病、慢性结缔组织病。

1.2 方法 对照组给予常规综合治疗方法，包括口服阿司匹林肠溶片、皮下注射低分子肝素钙、保护脑细胞、抑制血小板聚集和扩张血管等，并根据患者的病情适度采用20%甘露醇静脉注射降低颅内压，纠正酸碱平衡及电解质紊乱等。他汀组在常规综合治疗基础上给予阿托伐他汀40 mg，1次/d，疗程1个月。

1.3 疗效评价 所有入选患者均于治疗前、治疗后1个月采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评估患者神经功能缺损程度。脑卒中病情严重程度按NIHSS分级：(1)NIHSS<4分，为轻度神经功能障碍；(2)NIHSS 4～15分，为中度神经功能障碍；(3)NIHSS>15分为重度神经功能障碍。日常生活活动能力(ADL)采用修订的Barthel指数(modified barthellndex，MBI) 评定：100分正常，61～99分为轻度功能障碍，41～60分为中度功能障碍，≤40分为重度功能障碍。

1.4 血标本采集及检测 所有患者均于治疗前、治疗后3个月、正常对照组于入选后24 h内隔夜空腹12 h采集患者静脉血于真空采血管中，离心取上清，-80℃贮存，室温融解，集中检测。ET-1及NO检测使用酶联免疫吸附(ELISA)方法检测，试剂购自美国R&D公司，检测仪器为奥地利TECAN Sunrise型酶标仪。每个样本平行检测2次，求均值进行比较。

2 结果

2.1 2组NIHSS及BI评分比较 2组治疗前NIHSS及BI评分差异无统计学意义(P>0.05)。2组治疗后NIHSS评分较治疗前明显下降，BI 评分较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；他汀组治疗后NIHSS评分较对照组治疗后明显下降，BI评分较对照组治疗后明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组NIHSS及BI评分比较 n=30，分，

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 缺血性脑卒中组和正常对照组血清ET-1和NO水平比较 缺血性脑卒中组患者血清ET-1水平较正常对照组明显升高，NO水平明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 缺血性脑卒中组和正常对照组血清ET-1和NO水平比较 ±s

2.3 2组血清ET-1及NO水平比较 2组治疗前血清ET-1及NO水平差异无统计学意义(P>0.05)；2组治疗后血清ET-1水平较治疗前明显下降，血清NO水平较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；他汀组治疗后血清ET-1水平较对照组治疗后明显下降，血清NO水平较对照组治疗后明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

组别ET⁃1(pg/ml)治疗前治疗后NO(μmol/L)治疗前治疗后对照组82．91±6．6768．01±4．48∗28．87±2．4737．98±4．76∗他汀组84．22±6．9054．52±5．04∗#29．47±3．1050．19±3．82∗#

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

缺血性脑卒中是脑血管病最常见的疾病，占全部脑血管疾病的75%～80%[1]，致残率高，易复发，治疗费用昂贵，严重影响患者的生活质量。因此，早期发现，早期评估、早期治疗对改善患者的预后意义重大。研究表明，动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要危险因素,而动脉粥样硬化的病理机制尚不明了[1]。目前认为，内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期表现，与心脑血管疾病具有明确的关系。

血管内皮是人体内的内分泌器官，产生内皮素、一氧化氮等几十种生物活性物质，调节血管的舒缩状态。NO是内源性血管舒张因子，由内皮细胞合成和释放，其生理作用是维持血管的舒张状态、抑制炎性细胞黏附浸润、消除自由基、抑制血小板聚集等功能[1]。目前广泛认为NO是反映内皮细胞功能的敏感标志物。在病理条件下，如脑缺血或再灌注后诱导型一氧化氮合成酶持续表达，其诱导产生的NO通过坏死和凋亡介导细胞死亡，而内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)具有神经保护作用。脑缺血时内皮型一氧化氮合成酶活性下降，导致NO合成减少[2]，这是导致内皮细胞功能失调的最主要机制。

ET-1是内皮细胞生成的迄今所知作用最强、持续最久的缩血管活性肽，具有类似生长因子作用，能促进平滑肌增殖，中枢神经系统具有自身合成和释放ET的能力[3],脑血管是ET-1最敏感的的靶器官之一。ET-1在缺血性脑血管病的发生、发展中起着重要的作用。急性脑卒中后由于机体的应激反应使血管内皮细胞产生ET 增多；脑微血管内皮细胞受累及血脑屏障受损，使ET 的产生和漏出增加；升高的ET 又作用于病灶区，引起脑血管强烈收缩，参与脑缺血、脑水肿的病生理过程，促进缺血性脑水肿的发生和发展，导致病变区继发缺血性损害，加重神经功能的损伤[4]，是血管内皮细胞损伤的分子标志。本研究结果显示，缺血性脑卒中患者血清ET-1水平明显升高，NO水平明显下降，由此说明，缺血性脑卒中患者存在内皮细胞功能障碍，这与相关研究[5]一致。因此，改善血管内皮功能是治疗缺血性脑卒中的主要目标。

他汀类药物(3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A(HMC-CoA)还原酶抑制剂)可以通过降低血中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油的水平，延缓动脉粥样硬化的进展，从而减少缺血性脑卒中事件的风险[2]。另外，改善内皮功能是他汀降脂作用之外最具特征的多效性[6]，对脑梗死患者神经功能缺损的疗效比较确切。但是他汀类药物对血脂正常的缺血性脑卒中患者是否具有内皮功能的保护作用，目前研究尚少。本研究结果显示，阿托伐他汀治疗后血清ET-1水平较对照组明显降低，NO水平明显升高，NIHSS评分明显降低，BI指数明显升高，由此说明，阿托伐他汀可以降低缺血性脑卒中患者血清ET-水平，升高NO水平，改善缺血性脑卒中患者的神经功能缺损程度及日常生活能力，改善预后。本研究入选病例均为血脂正常的患者，由此说明，阿托伐他汀的内皮保护作用并不依赖于其降脂作用，可能是通过直接激活内皮型一氧化氮合酶，使NO合成增多，从而恢复内皮功能[7]。

综上所述，阿托伐他汀可以改善血脂正常的缺血性脑卒中患者的血管内皮功能，改善患者的预后，且并不依赖于其降脂作用。

1 张云霞,郑勇,潘晓琳.他汀类药物与缺血性脑血管病.农垦医学，2010,32:61-64.

2 陆晖,覃启京,欧阳升.他汀类药物干预脑血管疾病的研究进展.广西中医学院学报,2011,14:76-79.

3 赵灵，解立桦，梁小蕾,等.脑梗死患者血浆内皮素/降钙素相关基因肽与脑血流变化之间关系的临床研究.中国现代医学杂志，2009,19:2536-2538.

4 籍文强,王向红,王岩,等.急性脑卒中患者血浆内皮素、S2100B 蛋白和神经元特异性烯醇化酶含量的变化.临床荟萃，2009,24:63-64.

5 曹秀莲，牛丽颖，王鑫国,等.淡豆豉提取物对早期动脉粥样硬化损伤大鼠血清NO ET的影响.辽宁中医杂志，2009,36:1425-1426.

6 于福恩,万明花,孙红国,等.他汀类药物多效性临床应用新进展.山东医药,2011,51:114-115.

7 李登花,夏英,王金苏.阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清MCP-1、MMP-9水平及神经功能的影响.山东医药,2011,51:98-99.

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