普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效与安全性分析

邱洪兵 范玉华 范科

神经病理性疼痛是神经科常见症状之一，国际疼痛研究协会(IASP)将神经病理性疼痛定义为由神经系统原发性损害或功能障碍引起的疼痛[1]。目前关于神经病理性疼痛的诊断比较容易，但治疗却相对困难。普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂，2007年加拿大疼痛协会指南推荐普瑞巴林为治疗慢性神经病理性疼痛一线药物之一,2010年英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)指南也推荐普瑞巴林为治疗中枢、外周神经病理性疼痛的一线药物。由于卡马西平是治疗神经病理性疼痛的一线经典药物，因此，本研究以卡马西平作为对照，评价普瑞巴林治疗神经病理性疼痛的疗效及用药的安全性。

对象与方法

一、研究对象

收集2011年8月至2012年8月在我院神经内科门诊及住院部就诊的神经病理性疼痛患者58例。入选患者均符合神经病理性疼痛的诊断标准[2]。所有患者排除以下情况：妊娠、恶性肿瘤、癫痫、血小板及白细胞降低、严重肝肾功能异常或有严重心肺疾病史，既往有药物滥用、吸毒或嗜酒史，有严重的精神疾病，近2周内有单胺氧化酶抑制剂应用史。采用随机数字表法将患者分为普瑞巴林组与卡马西平组各29例。普瑞巴林组中男 16 例、女13例，年龄14～68岁、中位年龄 38 岁，病程0.5～6.5年、中位病程4.2年, 疼痛视觉模拟评分法(VAS)分值7.91±0.91，带状疱疹后神经痛11例、糖尿病性周围神经病4例、三叉神经痛7例、脑卒中后疼痛3例、坐骨神经痛2例、断指术后末梢神经痛2例；卡马西平组男 14 例、女15例，年龄18～65岁、中位年龄 34 岁，病程1～7年、中位病程3.4年, VAS分值7.83±0.71，带状疱疹后神经痛9例、糖尿病性周围神经病6例、三叉神经痛6例 、断指术后末梢神经痛4例、坐骨神经痛2例、脑卒中后疼痛2例。两组患者的一般资料具可比性(P>0.05)。两组患者退出标准：出现严重不良反应；用药过程中出现其他严重疾病；患者或家属要求停药；疼痛无减轻者。本研究所有入组患者皆知情同意并签署了知情同意书。

二、 治 疗

常规予以所有患者B族维生素(维生素B1，10 mg、3次/日；甲钴胺片，0.5 mg、3次/日，疗程4周)营养神经。糖尿病患者单用胰岛素使空腹血糖稳定于5.0～6.0 mmol/L,餐后血糖稳定于8.0～9.5 mmol/L，脑卒中患者加用阿司匹林100 mg/d、辛伐他汀20 mg/d进行脑卒中二级预防。其余入组的带状疱疹、断指、坐骨神经痛患者原发病已治愈，不服用任何其它药物。普瑞巴林组口服普瑞巴林进行止痛治疗，剂量为每次75 mg，2次/日，总疗程4周；卡马西平组服用卡马西平进行止痛治疗，开始第1、2、3日口服卡马西平每次100 mg，3次/日；第4日开始增加至每次200 mg，3次/日，其后用量持续，总疗程4周。

三、 疗效评定

所有患者均在治疗前及治疗后1、2、3、4周时进行VAS评分、睡眠干扰评分。在治疗前及治疗4周后行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分。

VAS：在纸上划一条10 cm的横线，横线的一端为0，表示无痛；另一端为10，表示剧痛；中间部分表示不同程度的疼痛。让患者根据自我感觉在横线上划一记号，表示疼痛的程度[3]。

睡眠干扰评分：采用11点数字等级评分(0～10)记录疼痛对睡眠的影响，其中0代表对睡眠没有影响，10代表因疼痛完全无法入睡。患者根据自身睡眠情况予以评分，以此评估疼痛对睡眠的影响程度。

HAMD：包括17个项目，分值越高表示抑郁越明显。由经过训练的两名评定员进行联合检查，采用交谈和观察的方法，待检查结束后，两名评定员独立评分。

HAMA：包括14个项目，分值越高表示焦虑越明显。操作方法与HAMD相同。

四、 统计学处理

符合正态分布的计量资料进行两个独立样本的t检验, 不符合正态分布的计量资料进行Mann-WhitneyU检验；对满足正态性、方差齐性及协方差阵的球形性资料采用重复测量方差分析,若不满足球对称性，则用Greenhouse-Geisser对自由度进行校正；计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、 普瑞巴林组与卡马西平组治疗前后VAS的比较

两组患者治疗后VAS分值均逐渐降低。普瑞巴林组治疗前为(7.91±0.91)分，治疗4周后降至(3.26±0.99)分；卡马西平组治疗前为(7.83±0.71)分，治疗4周后降至(4.33±1.08)分。两组间比较差异有统计学意义(F=15.223，P<0.01)，普瑞巴林组疗效优于卡马西平组；普瑞巴林组各时相间比较差异有统计学意义(F=545.92，P<0.01)。见图1。

二、普瑞巴林组与卡马西平组治疗前后HAMD、HAMA评分的比较

普瑞巴林组治疗前HAMD、HAMA评分与卡马西平组比较差异无统计学意义(P均>0.05)；两组治疗4周后HAMD、HAMA评分与治疗前比较差异均有统计学意义(P均<0.05)；但普瑞巴林组治疗4周后HAMD、HAMA评分皆比卡马西平组低，比较差异有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

三、普瑞巴林组与卡马西平组治疗前后睡眠干扰评分的比较

两组间睡眠干扰评分比较差异有统计学意义(F=6.53，P<0.05)，普瑞巴林组疗效优于卡马西平组；普瑞巴林组各时相间比较差异有统计学意义(F=2946.21，P<0.01)。见图2。

图1 普瑞巴林组与卡马西平组VAS均值的比较

图2 普瑞巴林组与卡马西平组睡眠干扰评分均值的比较

表1 普瑞巴林组与卡马西平组治疗前后HAMD、HAMA评分比较

四、 普瑞巴林组与卡马西平组治疗过程不良反应的比较

两组有部分患者出现头晕、嗜睡、恶心、食欲减退等症状，但程度均较轻，能自行缓解。普瑞巴林组头晕、恶心及γ-谷氨酰转肽酶(GGT)升高的发生率与卡马西平组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 普瑞巴林组与卡马西平组不良反应的比较 例(%)

讨 论

神经病理性疼痛是外周或中枢神经系统的功能异常或结构损伤而引起的疼痛，其发病率约为1%，主要表现为钝痛或搏动性疼痛、灼痛、发作性撕裂性疼痛以及痛觉过敏和(或)痛觉超敏[4]。神经痛的病因常见有外周或中枢神经系统损伤(三叉神经痛，脊髓损伤)；感染(带状疱疹后神经痛)；代谢紊乱(糖尿病性神经痛)；梗死(丘脑痛)等。可分为原发性和继发性两类。原发性神经痛为受损神经分布区发作性疼痛，通常神经传导功能正常，无病理形态学改变；继发性神经痛多为各种病因的神经痛的早期症状。神经痛发病机制与中枢神经系统损伤或疾病诱发的中枢敏化、神经元异常兴奋导致神经递质过度释放有关。这类疼痛对阿片类药和NSAID反应较差，一直是临床疼痛治疗的难题。目前神经痛的治疗应首选药物治疗，次选刺激技术(包括皮肤电刺激、脊髓刺激和深部脑刺激)，再次考虑外科治疗，最后心理治疗亦不容忽视[5]。

神经科经常接诊神经病理性疼痛患者，采用的治疗方法多数是给予NSAID或卡马西平治疗，但效果一般，不少患者的症状仍然得不到明显缓解。本研究中，普瑞巴林组VAS评分结果 (从7.91±0.91降至3.26±0.99)显著优于卡马西平组(从7.83±0.71降至4.33±1.08)，且从图1可见在相同的治疗时间内，普瑞巴林组VAS评分较卡马西平组低，显示普瑞巴林对神经病理性疼痛的治疗效果及起效速度优于卡马西平。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物，具有亲脂性，能通过血脑屏障，可通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的亚基α2-δ蛋白，减少钙离子内流，从而调节影响痛觉传导通路的神经递质的释放，有效控制疼痛，能治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉过敏和痛觉超敏[6]。

神经病理性疼痛患者往往伴有焦虑和抑郁情绪，两者发生率与疼痛程度成正相关，随着疼痛的缓解，焦虑和抑郁症状均可得到不同程度缓解，但无法完全消除[7]。本研究患者治疗4周后 HAMD-及HAMA评分均较治疗前降低(P<0.05)，说明止痛治疗对神经病理性疼痛患者的焦虑抑郁能起缓解作用，且普瑞巴林组的评分较卡马西平组低(P<0.05)，说明前者疗效更好。此外，治疗后两组患者睡眠质量都能得到明显的缓解，表现为治疗后的睡眠干扰评分较治疗前降低，普瑞巴林组比卡马西平组降低更明显(P<0.05)，睡眠的改善可能与患者神经痛及焦虑抑郁情绪的缓解密切相关。

不良反应方面，本研究中普瑞巴林的不良反应主要是头晕、嗜睡，发生率分别为13.8%、17.2%，比国外文献报道结果低，可能与所用的剂量较低以及病例数较少有关。其不良反应发生机制尚不明确，一般认为与其钙通道结合调节作用有关。普瑞巴林的不良反应发生率较卡马西平低，且不良反应较轻，不需要停药，而卡马西平有可能发生严重的剥脱性皮炎而使疗程中断，但本次研究卡马西平组无患者出现剥脱性皮炎。

有研究证实，每日150～600 mg的普瑞巴林能安全、有效地治疗中至重度的神经病理性疼痛的中国患者[8]。本研究普瑞巴林组使用剂量较低(150 mg/d)，但已经显示出其较卡马西平更能改善患者的疼痛、睡眠、焦虑及抑郁等症状，且起效较快、不良反应少，故值得临床推广应用。

[1] 邢国刚，韩济生. 神经病理性痛的新定义，中国疼痛医学杂志，2011,17：595-596.

[2] 神经病理性疼痛诊治专家组.神经病理性疼痛诊治专家共识，中华内科杂志，2009, 48: 526-528.

[3] 谭明红，江雪舒，张晓，等.盐酸度洛西汀与加巴喷丁治疗糖尿病周围神经痛的疗效对比分析.第三军医大学学报，2013,34:1427-1429.

[4] 韩济生.神经病理性疼痛热点谈.医学研究杂志，2011，39：1-2.

[5] 李招胜，林洪，沙漠，等.神经病理性疼痛的药物治疗研究进展.中国临床药理学与治疗学，2013,18：1076-1080.

[6] Attal N，Cruccu G，Baron R，et a1. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain：2010 revision.Eur J Neurol，2010，17：1113-1123.

[7] 倪雪珺，杜冬萍.神经病理性疼痛与抑郁和焦虑精神症状的相关性.上海交通大学学报(医学版)，2012，33：67-70.

[8] 管宇宙，崔丽英.普瑞巴林对周围神经痛的治疗作用——一项八周的随机双盲安慰剂对照试验简介.中华神经科杂志，2012，45：658.