间三氟甲基苯胺合成尼鲁米特

陶晓红 张文城 石 勇 吴振刚 谢 艳

（衢州学院，浙江 衢州324000）

尼鲁米特（Nilutamide），非甾体抗雄激素药，由法国Roussel-Uclaf研制、推出，主要作用是与雄性激素的受体结合，阻止激素与受体结合，一般与手术治疗合并应用于前列腺癌或转移性前列腺癌治疗，发挥其抗雄性激素作用。对雌性激素、孕激素、盐或糖皮质激素受体基本无作用，因此减少了抗其他激素的副作用。在体内结构稳定，与受体结合持久，作用时间长，不产生雄激素的副作用[1-3]。

在国外，1种合成方法，是用芳胺和光气反应生成异氰酸酯，再和2-氨基-2-氰基丙烷反应经水解而得[2-3]。反应需用剧毒光气，制备2-氨基-2-氰基丙烷中间体时需用氰化钠。国内李倩报道了用4-硝基-3-(三氟甲基)苯胺在硫酸中进行重氮化后碘代，再进行缩合反应获得。该反应主要是原料不易获得[4]。

本研究以间三氟甲基苯胺为原料经过重氮化碘代反应、硝化反应、缩合反应获得尼鲁米特，原料相对廉价易得。

1 实验部分

1.1 试剂和仪器

所用原料均为工业级或化学纯。

熔点用WRR型熔点仪测定，温度计未经校正；薄层色谱（TLC）层析硅胶GF254薄板（涤纶片基），在254nm紫外灯下观察或碘熏显色，展开剂为石油醚和乙酸乙酯，体积比10:1或5:1。核磁共振谱用Avance500MHz核磁共振仪测定，TMS为内标。高效液相色谱仪（HPLC，依利特P230+UV230，色谱柱ShimadzuVP-ODS250×4.6×10μm），流动相为乙腈、水和H3PO4体积比650:350:1，检测波长220nm。HP5989A型质谱仪（MS）。

1.2 实验方法

1.2.1 重氮化碘代

搅拌条件下在250mL三口瓶中加入3.22g（20 mmol）间三氟甲基苯胺（C7H6F3N）、盐酸（30mmol），搅拌30min后，冰浴，析出间三氟甲基苯胺盐酸盐结晶。然后缓慢滴加1.45g（21mmol）NaNO2的10 mL水溶液，保持0℃反应2h。加入1g尿素，至淀粉碘化钾试纸无色。保持0℃，向反应瓶中加入50 mL氯仿，快速滴加KI（3.5g，21mmol）溶液，0℃下反应4h，升至室温搅拌过夜。静止分层，水层用15 mL氯仿萃取，合并有机层，并依次用亚硫酸钠溶液、碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，得黄色液体4.3g，间碘三氟甲苯收率80%。

反应式为：

1.2.2 硝化阶段

在搅拌和通氮气的条件下，保持在低于10℃时，将所得黄色液体（其中间碘三氟甲苯2.72g，10 mmol），100mL1,2-二氯乙烷，浓HNO3（4.5g，46 mmol）溶于30mL1,2-二氯乙烷，加入滴液漏斗中，1h左右滴加完毕，滴加完毕后，继续反应约4h，HPLC监控反应终点。蒸馏回收1,2-二氯乙烷，剩余物倒入500mL冰水，过滤。滤饼用150mL正己烷洗2次（每次用150mL），除去异构体。再用乙醇重结晶，得黄色固体2-硝基-5-碘三氟甲苯（C6H3NO2ICF3）1.94g，收率61%。熔点60～62℃（文献[5]为63～64℃）。

反应式为：

1.2.3 缩合阶段

将2-硝基-5-碘三氟甲苯（1.6g，5mmol）、5,5-二甲基乙内酰脲（0.77g，6mmol）、Cu2O（0.36g，2.5 mmol）、DMF（20mL）加入三口瓶，搅拌回流12h。过滤，冰浴下将滤液倒入氨水溶液中，析出固体，过滤，滤饼溶于乙酸乙酯，再用饱和食盐水洗涤，分层，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，再用乙酸乙酯重结晶，得黄色固体1.1g，收率72%。熔点147～148℃（文 献[2]为149℃）。HNMR（DMSO-d6）：1.55(s)，7.82～7.93(d)，8.09(s)，8.06～8.13(d)。MS，m/z：317。

反应式为：

2 结果和讨论

2.1 重氮化碘代反应

以间三氟甲基苯胺（C7H6F3N）与盐酸不同配比，在-5～0℃下反应2h，TLC跟踪反应，以化合物3为目标的摩尔配比单因素优化实验结果见表1。

由表1可知，较佳的间三氟甲基苯胺与盐酸摩尔比为1:3.5，继续增加酸的用量对收率和质量影响不大。制备重氮盐过程中酸的作用，一是与亚硝酸钠形成亚硝酸；二是形成重氮盐，另外需部分酸保持一定的酸度，防止重氮盐与胺发生偶联反应，因此酸应过量。但酸的用量过高也可能会导致重氮化速度减慢。因此优化摩尔比为1:3.5。

表1 摩尔配比对重氮化碘代的影响Tab 1 The influence of molar ratio on diazotization iodo reaction

反应以TLC跟踪反应，反应时间不做单独考察因素，反应温度作为考察因素发现重氮盐形成的过程中控制在10℃以下均能获得较高收率，温度高于10℃时，温度越高重氮盐颜色越深，同时碘代的收率越低。

2.2 硝化反应

以质量分数分别为50%、65%、90%的硝酸，以及质量分数分别为44.5%硝酸和55.5%硫酸的混酸为硝基化试剂，间碘三氟甲苯与硝酸的摩尔比为1:1.3，10℃下反应4h，以2-硝基-5-碘三氟甲苯为目标的单因素优化实验结果见表2。

表2 硝酸含量对硝基化反应的影响Tab 2 The influence of nitric acid concentration on the nitration reaction

由表2可知，硝化反应随着硝酸含量的增加收率明显增加，采用混酸时收率高于浓硝酸，但是硝基化程度增加，导致异构体产生明显，熔程加长。故以质量分数90%的硝酸为硝基化试剂较好。

间碘三氟甲苯与硝酸摩尔比应硝酸适当过量较好，间碘三氟甲苯与硝酸摩尔比为1:1.3时，间碘三氟甲苯能在4h左右反应完全，具体时间通过HPLC监控，不作为单独考察因素。硝酸的量进一步增加对反应的转化时间没有明显缩短，但是收率会有所降低。摩尔数减少对反应时间增长明显且反应收率也有所减少，因此优化的间碘三氟甲苯与硝酸的摩尔配比为1:1.3。

以0、10、20℃为反应温度作为考察因素时发现，提高反应温度有利于原料的转化，同时异构化的产物明显增加导致收率有所下降。因此反应温度以10℃较好。另外，硝酸的滴加时间对收率也有一定的影响，一般控制在0.5h内加料完毕较好。

2.3 缩合反应

分别以Cu2O和CuCl为催化剂，TLC跟踪反应，在回流温度（153℃）下进行取代缩合反应，实验结果见表3。

表3 催化剂的选择对缩合反应的影响Tab 3 The influence of catalysts on the condensation reaction

由表3可知，取代缩合反应中2种催化剂的使用没有明显差异，采用CuCl作为催化剂时，反应终点提前到达，但收率变化不明显。较佳的是采用CuCl为催化剂。

3 结论

研究表明，以间三氟甲基苯胺为原料经过重氮化碘代、硝化、缩合反应获得尼鲁米特合成新方法，优化的反应条件分别是：重氮化碘代反应，反应温度10℃，间三氟甲基苯胺与盐酸摩尔比为1:3.5；硝化反应，反应温度10℃，硝酸的质量分数为90%，间碘三氟甲苯与硝酸的摩尔配比为1:1.3；缩合反应以CuCl为催化剂。各步收率分别为80%、61%、74%，总收率约为35%。

反应路线较短，有效避免了剧毒物质光气及氰化钠的使用，同时原料均价廉易得，收率较高，且各步反应条件均较为温和。与文献的其他方法相比有明显优势，缺点是硝基化反应过程较易形成异构体的产物。

[1]JeromePR.Anti-androgensandotherhormonaltherapies forprostatecancer[J].Urology,1999,54:15-18.

[2]PerronnetJ,GiraultP,BonneC.Imidazolidines:DE,2649925[P].1977-03-12.

[3]BattmannT,BonfilsA,BrancheC,etal.Anewspecific topicalantiandrogen:acandidateofchoiceforthetreatment ofacne,androgeneticalopeciaandhirsutism[J].JSteroid BiochemMolBiol,1994,48(1):55-60.

[4]李倩,吴为忠,孙婧,等.尼鲁米特类化合物的合成[J].中国医药工业杂志,2001,35(8):455-456.

[5]WeberE,BcachL,JohnFW,etal.Glycinereceptorantagonists andtheusethereo:US,5514680[P].1996-05-07.