白藜芦醇类似物及其合成研究进展

高鸿杰 吴 靓 蒋国飞 冯晓亮

（1.衢州学院 化学与材料工程学院；2.浙江海蓝化工集团公司：浙江 衢州324000）

白藜芦醇，英文名resveratrol，化学名为3,4′,5-三羟基-反式-二苯乙烯，相对分子质量228.24，结构式

分子式为C14H12O3，属含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，广泛存在于多种植物中，如葡萄、花生、桑葚、虎杖等。

白藜芦醇为无色针状晶体，熔点253～255℃（高于261℃易升华）；难溶于水，易溶于乙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二甲亚砜等有机溶剂；365nm紫外光照射下具有荧光，和三氯化铁-铁氰化钾有显色反应。

1997年，Jang等首次报道了白藜芦醇对肿瘤的抑制作用乃至逆转作用，其作用在肿瘤的起始、增殖、发展3个主要阶段均有良好表现[1]；对乳腺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、白血病、卵巢癌、皮肤癌等多种恶性肿瘤细胞都有显著的抑制作用[2-7]。进一步的研究证明，白藜芦醇在抗氧化、抗自由基和延缓人体机能衰老，消炎、杀菌、降血脂、抗血栓、抗动脉粥样硬化、预防心脑血管疾病等方面同样具有良好的药理活性，是抗老化（Simtuins）蛋白的激动剂之一，可以用于医药、食品、保健品等领域[8-10]。

白藜芦醇在抗癌、抗氧化、抗病毒等诸多方面显著的生物活性和药理作用引起了世界各国科学家的广泛重视。虽然白藜芦醇可以通过植物提取的方法获得，但其在植物中含量低，造成提取效率低、成本高[11-12]。另外，白藜芦醇具有代谢不稳定、光敏性以及脂溶性差等缺点，同样也影响了其作用的效果。近年来，人们纷纷以白藜芦醇为先导物，进行药物设计，合成了大量的类似物，通过药理活性的研究，以期发现高效、低毒、稳定性好的新型化合物。目前白藜芦醇及其新型类似物的设计、合成和药理活性研究已成为了药物化学领域的热点。

1 白藜芦醇类似物

白藜芦醇是一种具有二苯乙烯结构的化合物，近期大量的研究都是通过苯环上取代基、乙烯基等光能团的改变和修饰来设计和合成类似物，并进行药理活性研究，结果表明，通过此类方法有望获得更高药效和选择性的新型类似物。

1.1 苯环上取代基的结构修饰

Cardile等报道，白藜芦醇甲基衍生物(Z)-3,5,4′-三甲氧基二苯乙烯

可以抑制DU-145（雄性激素不应答前列腺癌）和LNCaP（雄性激素应答前列腺癌），半数生长抑制浓度（IC50）接近于抗癌药物长春瑞冰[13]。Marinella等合成的化合物

都被确认为具有细胞凋亡诱导的作用，疗效优于几种经典的化疗药物，是有前景的抗癌剂[14-15]。此类化合物属白藜芦醇甲基醚化类似物，甲基醚化增加了分子亲脂性，使其容易进入细胞中，从而提高了生物利用度。

任金红等和葡萄牙科学家Learmonth合成了葡萄糖酸苷

取代白藜芦醇做为抗癌药物研究，实验结果表明，该类化合物具有一定的抗癌活性，特别是对肝微粒体细胞色素P450有显著抑制作用，有望在肝癌防治方面获得应用[16-17]。

基于O-异戊烯基化或O-法尼烯基化可增加生物活性分子的亲脂性，使其在生物体中更容易透过细胞膜而强化其生物活性的设计思路，汪秋安等以没食子酸为原料,通过甲基化、还原、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Horner反应、O-异戊烯基或O-法尼烯基化等反应步骤，合成了6种新型的白藜芦醇类衍生物[18]：

1.2 乙烯基的改造

白藜芦醇具有典型的二苯乙烯结构，对乙烯键做结构修饰是目前类似物设计、研究的另一重要方向。目前，主要的设计思路是采用电子等排体N替代白藜芦醇乙烯键中的C，或者合成氢化二苯乙烯化合物。

Kim等设计白藜芦醇类似物

做为细胞色素P4501B1的抑制剂，通过生物活性测试，发现它的3,5-二甲氧基的衍生物具有较高的抑制活性[19]。

研究表明，它的抗原虫活性比现在市场上广泛应用的苄硝唑（Benznidazole）和喷他脒（Pentamidine）效果更好

[20]

。Kang等的研究结果表明化合物

具有抑制COX-1蛋白酶的活性远高于白藜芦醇[21]。

2 化学合成

白藜芦醇及其类似物二苯乙烯骨架和单一反式构型的形成是化学合成的关键，它们的结构相近，合成方法也基本类似，以白藜芦醇为例，目前研究较多的化学合成法主要有3种。

2.1 Heck反应

2002年，Guiso等采用3,5-二乙酰氧基苯乙烯和对乙酰氧基碘苯为原料，首先进行Heck反应，再通过水解制得白藜芦醇，总产率达到了70%[22]。反应式为：

Heck以金属钯为催化剂，在2个芳环之间形成1个烯键，产物为单一的反式产物，反应具有反式立体选择性高、步骤较少、反应条件温和及操作简便等优点，但催化剂价格昂贵，而且有毒，存在制备成本高、工业化生产难度高的缺点。

2.2 Perkin反应

solladie等以3,5-二异丙氧基苯甲醛和以对异丙氧基苯乙酸为原料，通过Perkin反应先得到单一顺式构型产物，经脱羧反应，得到以顺式构型为主的混合构型的产物，再以异丙基作为羟基保护基团来保持产物的立体构型，进一步对顺式构型产物异构化得到单一反式构型产物[23]。反应式为：

该反应具有原料易得，操作简单等优点，但过程中脱羧这步反应条件非常严格。

2.3 Witting和Witting-Hornor反应

Witting反应是合成烯烃非常经典的一种方法。Steynberg以3,5-二羟基甲苯为起始原料，先通过醋酐（Ac2O）保护、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）溴化，与三苯基磷（Ph3P）反应制得磷叶利德试剂，然后与4-(三甲基硅氧基)苯甲醛反应，最后脱保护得白藜芦醇[24]。反应式为：

由于Witting反应所得产物顺反异构特性不高，故研究人员将Witting反应加以改良，用磷酸酯代替磷叶利德试剂，通过Witting-Hornor反应，用甲基醚作为保护基，可得到反式占98%以上的白藜芦醇[25]。反应式为：

3 结语

白藜芦醇被称之为继紫杉醇之后又一新的绿色抗癌药物，目前在保健品、食品、化妆品等诸多领域都有了广泛的应用。利用自然界中寻找得到的活性先导化合物，进行结构修饰，以提高化合物的生理活性和降低毒性是新药创制的一条重要途径，因此，开展新型白藜芦醇类似物的开发研究具有十分重要的现实意义。

通过苯环上取代基、乙烯基等光能团的改变和修饰可以设计和合成非常多的类似物，从中进行筛选和进一步的药理活性研究，有望获得高活性、低毒、稳定的新型化合物。另外，由于以天然植物原料提取分离白藜芦醇生产能力有限、成本高，应深入研究其化学合成方法，满足市场需求。

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