原发性肝癌的治疗进展

王 珂，汪爱勤，尹 文，刘 雅

(第四军医大学西京医院，西安710033)

原发性肝癌(PHC)包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管细胞癌(CC)，是由肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤，高发于我国东南沿海地区，病死率在恶性肿瘤中居第三位［1］，全世界每年平均约有25万人死于肝癌，且男性多于女性。PHC的病因和发病机制尚未完全明确，可能与病毒性肝炎、肝硬化和饮用水污染等因素有关。目前，以肝切除术为代表的手术治疗是最有效的治疗方法［2］，同时还有局部治疗、放射治疗、系统化疗、生物治疗和中医中药治疗等治疗方法。根据不同病情进行综合治疗和个体化治疗是提高PHC疗效的关键。现将PHC的治疗进展情况综述如下。

1 手术治疗

1.1 肝切除术 肝切除术是目前根治PHC的最好手段，凡有手术指征者均应积极争取手术切除。肝切除术应遵守最大限度完整切除肿瘤、使切缘无残留肿瘤和最大限度保留正常肝组织、降低手术死亡率及并发症的原则。据调查，单发的直径小于5 cm且无肝内转移和大血管侵犯的早期PHC的手术切除疗效明显，近10年来，PHC手术切除后患者的5年存活率达 80%［3］。

肝切除术分为根治性切除术和姑息性切除术。根治性切除术应具备以下条件:①单发的微小肝癌;②单发的小肝癌;③单发的向肝外生长的大肝癌或巨大肝癌，肿瘤表面较光滑、周围界限较清楚，受肿瘤破坏的肝组织少于30%;④多发性肿瘤，但肿瘤结节少于3个，且局限在肝的一段或一叶内。姑息性切除术应具备以下条件:①3～5个肿瘤，肿瘤局限于相邻2～3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大，达全肝的50%以上;②左半肝或右半肝的大肝癌或巨大肝癌，边界较清楚，第一、二肝门未受侵犯，无瘤侧肝明显代偿性增大，达全肝组织的50%以上;③位于肝中央区的大肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达全肝的50%以上;④Ⅰ或Ⅷ段的大肝癌或巨大肝癌;⑤肝门部有淋巴结转移者，如原发肝肿瘤可切除，术后可进行放射治疗;⑥周围脏器(结肠、胃、膈肌或右肾上腺等)受侵犯，如原发肿瘤可切除，应连同受侵犯脏器一并切除。

随着PHC的早期诊断、早期治疗和手术技术的不断进展，肝癌手术切除率明显提高，手术成功率大幅提升，尤其是用于切除孤立的直径小于5 cm且位于Ⅱ～Ⅵ肝段癌灶的腹腔镜肝切除术，有创伤小、失血少和手术死亡率低的优点［4］。Ishizawa等［5］报道了62例腹腔镜下解剖性肝段切除患者的临床资料，其中仅有3例中转开腹。腹腔镜切除术的并发症发生率与开腹手术几乎无差别。

尽管PHC的总体疗效不断提高，但5年内的复发率仍然较高，因此PHC患者术后应坚持随诊，以便早期发现肿瘤复发。有资料［6］表明，肝癌根治性切除后复发再切除术后5年生存率达53.2%。对部分患者实施再次腹腔镜肝切除术依然可行，可达到与开腹手术相同的治疗效果。腹腔镜肝切除术具有创伤小、手术野干净清晰和解剖切除精细的特点，相对于开腹手术有着无可替代的优势。

1.2 肝移植术 从理论上讲，肝移植术是治疗PHC的最有效方法。由于早年肝癌肝移植术的疗效不佳，使得肝癌在很长一段时间被认为是肝移植术的禁忌证［7］。近年来，随着肝移植技术的不断成熟，肝癌肝移植术的效果大为改观［8］，肝移植术又成为治疗PHC的重要手段。肝切除术的局限性是不能完全有效地清除癌灶，而全部切除肝脏的肝移植术弥补了这一缺陷，能更彻底地切除癌灶，减少肿瘤的复发。目前，国际通用的肝移植术选择标准是Milan标准，但此标准存在争议，若按此标准执行会有部分患者失去手术获救的机会。故各肝脏移植中心在此基础上合理地扩大了肝移植术的适应证，使更多患者获益。随着肝移植术的不断增加，治疗肝癌术后复发的研究也不断深入。Kim等［9］报道了9例肝移植术后复发患者服用索拉菲尼治疗，效果良好。目前，肝移植术所面临的主要问题是器官短缺。对患者的基本病情、移植排斥反应的强弱及预后等方面的综合判断是决定肝移植术后的关键。

2 局部治疗

2.1 肝动脉化疗栓塞(TACE)TACE是PHC非手术治疗的首选方案。TACE可有效阻断肝癌来自肝动脉的血供，持续释放化疗物质使癌灶缩小、缺血，甚至坏死。目前多采用碘化油混合化疗药，注入肝动脉，从而发挥持久的抗肿瘤作用。TACE反复多次治疗可使癌灶缩小，然后进行手术切除;也可在手术切除后进行TACE治疗，发挥清除残存癌细胞和降低复发率的作用［10］。

2.2 射频消融术(RFA) RFA通过电极头部发出中高频的射频波，激发组织细胞进行等离子震荡，离子相互撞击产生热量，从而快速杀死肿瘤细胞，使肿瘤周围的血管组织凝固，阻止其向肿瘤供血并抑制肿瘤转移。RFA用于治疗直径小于3 cm的PHC，可获得接近手术切除的远期效果，并且具有微创、美观、安全等优点。Nanashima等［11］对200例直径小于3 cm或小于3个结节的小肝癌病例进行了分析，其中144例施行肝切除术，56例施行消融术，结果显示，对于单个癌灶的治疗，切除术与消融术的效果相当，而对于2～3个癌灶的小肝癌，切除术的治疗效果较优。在各种消融方法中，RFA的优势较明显［12］。

2.3 无水酒精注射疗法(PEI) PEI是在B超的引导下，将无水酒精直接注入肝癌组织内，使癌细胞脱水变性，产生凝固性坏死。PEI可使小肝癌明显缩小，可控制晚期肝癌生长速度，延长患者生存期。

3 放射治疗和系统化疗

3.1 放射治疗 随着放射生物学和放射设备的应用技术不断发展，放射治疗已成为PHC的重要治疗方法。早期因肝细胞对放射的耐受量低于肝癌细胞的根治量，故常规放射的肿瘤控制率低、正常组织的杀伤率高。因此，放射治疗只用于巨大肝癌和晚期肝癌的姑息治疗。近年来，三维适形放射治疗(3DCRT)技术应用于临床，使得正常肝组织受量减少而得到保护，并提高了肝癌局部控制率。目前，放射治疗主要用于一般情况较好，肝功能尚好，不伴有黄疸、腹水和脾功能亢进等其他症状，肿瘤较局限，尚无远处转移而又不适合手术切除或手术后复发者。Tse等［13］报道，41例PHC患者中有31例无法手术切除，给予2周的放射治疗，伴有脉管癌栓患者的中位生存期为11.6个月，不伴有脉管癌栓患者的中位生存期为17.6个月。这也证明了放射治疗更适用于肝功能尚好且无其他复杂症状的患者。

3.2 系统化疗 化疗分为单药化疗和联合化疗。常用的化疗药物有顺铂、阿霉素、氟尿嘧啶、丝裂霉素等。单药化疗疗效较差，不良反应较大，目前在临床上不提倡应用。联合化疗是针对PHC的特点，选用数种作用机制不同的药物进行配伍应用。联合治疗可降低药物毒性和剂量，减少耐药性的发生，使更多的细胞群体敏感，最终提高化疗的效果。一些新的化疗药物的临床使用和临床研究使系统化疗在PHC的治疗过程中发挥着越来越重要的作用。

4 生物治疗

4.1 免疫治疗 免疫治疗通过增强机体免疫反应，激发肿瘤特异性免疫，打破免疫耐受，从而达到延缓肿瘤进展，甚至治愈肿瘤的目的。免疫治疗包括非特异性免疫、主动免疫和过继免疫。细胞因子治疗是以细胞因子非特异性激活各种免疫细胞或增强肿瘤的免疫原性来治疗肿瘤，肝癌肿瘤疫苗可刺激机体特异性抗肿瘤免疫反应，过继免疫疗法是通过效应细胞激活具有异质性的杀伤细胞来杀伤肝癌细胞。Bertelli等［14］用淋巴免疫治疗31位PHC患者，明显延长了患者的生存期。Greten等［15］研究认为免疫治疗PHC的重要环节可能是影响CD4+CD2+5Foxp3+调节T细胞功能的变化。这些均为PHC的治疗和预防复发提供了新途径。

4.2 基因治疗 基因治疗是一种新的生物医学技术，既可以达到治疗PHC的目的，也不会损伤正常组织，具有较好的临床应用前景。在病毒载体介导HepG2肝癌细胞的基因治疗中，利用腺病毒作为病毒载体，HepG2细胞中内源性的甲胎蛋白(AFP)沉默，细胞在G1/S转换期发生停滞，导致细胞增殖能力迅速降低，从而达到治疗目的［16］。Kallistatin基因可抑制肿瘤组织的血管生成［17］，可使其在肿瘤细胞中高度表达，减少肿瘤组织中血管的生成，从而减少了癌细胞的血供，导致其缺血坏死，达到抑制肿瘤生长和缩小肿瘤区域的目的。Gramantieri等［18］发现miR-122在肝癌和癌旁肝硬化组织中的表达水平与细胞周期蛋白G1呈负相关，序列分析及共转染实验证实了细胞周期蛋白G1是miR-122的靶点。细胞周期蛋白G1已经被证实在多种恶性肿瘤中表达水平升高，并且促进肿瘤细胞生长增殖，抑制肿瘤细胞凋亡［19，20］。

4.3 分子靶向治疗 分子靶向治疗在控制肿瘤增殖、预防和延缓复发转移及提高患者生活质量等方面有特有的优势［21］。它以肝癌细胞的标志性分子为特异靶点，阻断和干扰肝癌细胞生长的信号通路，达到抑制肝癌细胞生长和促进细胞凋亡的目的。索拉非尼不仅可以阻断肝癌细胞内的Raf/MAPK/ERK通路，还可以抑制与肿瘤生长相关的C-kit和Flt-3等受体，在晚期肝癌的治疗中发挥了重要作用［22］。目前，分子靶向治疗刚刚起步，针对各种信号通路或促进肿瘤不断进展等方面的研究逐步深入，但其治疗效果的评估和相关毒性反应有待进一步研究。

5 中医中药治疗

在PHC的治疗过程中，中医中药治疗能够改善患者的全身状况和症状，提高机体的抵抗力，达到延长生存期和提高生活质量的目的。同时，中医中药治疗还可减轻放疗和化疗带来的不良反应。

总之，PHC以手术治疗为主，局部治疗、放射治疗、系统化疗、生物治疗和中医中药治疗等为辅的综合治疗是提高PHC总体疗效的关键，尤其是新兴技术的临床应用使PHC的治疗前景更加广阔。随着各种医学技术和临床实践的不断发展，基因治疗、分子靶向治疗和免疫治疗等生物治疗将发挥越来越重要的作用。把握PHC综合治疗的动态化和个体化问题将成为后续研究的重点。

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