万古霉素血药浓度监测及儿童用药评价

周敬凯， 张 媞， 邹佳运， 李 爽， 孙 浩， 肇丽梅*，陈 愉

0 引言

万古霉素(Vancomycin，VCN)为糖肽类窄谱抗菌药物，主要用于治疗耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和表皮葡萄球菌，以及肠球菌耐药引起的重症感染。因其血药浓度与临床疗效及毒副作用相关，在治疗过程中尤其是重症感染治疗中需监测万古霉素血药浓度。根据万古霉素临床合理应用中国专家共识(2011版)[1]，成人使用万古霉素有效治疗谷浓度应维持在15～20 μg/mL。患者病情严重时，可考虑给予25～30 mg/kg的负荷剂量，使其尽快达到有效谷浓度，但关于儿童使用万古霉素的剂量选择尚不明确。按照成人的有效血药浓度标准，儿童使用万古霉素的有效谷浓度暂设定为15～20 μg/mL。以此浓度范围作为评价标准，本研究对采用万古霉素治疗的49例儿童患者和68例成人患者进行了血药浓度监测，以探讨儿童使用万古霉素的安全性和有效性，并为儿童用药剂量选择提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料 2012年11月至2013年4月于我院PICU病房治疗的49例重症感染患儿以及2010年9月至2012年11月于我院ICU病房治疗的68例重症感染患者。

1.2 入选及排除标准[2]静脉用万古霉素抗感染治疗；接受万古霉素血药浓度监测的患者。排除口服用药、预防性用药、联合用药中包括环孢素A、两性霉素B、氨基糖苷类药物等可明显增加患者肾损伤发生风险的药物及信息资料不全或无法收集的病例。

1.3 研究方法

1.3.1 万古霉素血药浓度测定 监测方法：荧光偏振免疫分析法；仪器和试剂盒：采用美国雅培公司的Abbott AxSYM自动免疫分析仪及相应试剂检测血药浓度。

1.3.2 疗效及评价[3]参照卫生部抗菌药物研究指导原则将疗效分为：显效：使用万古霉素后临床症状、体征消失，血培养转阴；有效：使用万古霉素后临床症状缓解；无效：临床症状为缓解或加重，血或痰培养结果转阴。

1.3.3 安全性评价 监测使用万古霉素患者的总不良反应和肾功能异常。肾功能监测指标包括：尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)。由于BUN和UA易受饮食的影响，而SCr则为肌肉代谢产物，不受饮食的影响。故本研究以SCr为标准判定肾损伤的程度。根据我国现行标准，肾功能不全可分为4期：①肾功能代偿期：Scr为133～177 μmol/L;②肾功能失代偿期：Scr为186～442 μmol/L;③肾功能衰竭期：Scr为451～707 μmol/L;④尿毒症期：Scr≥707 μmol/L。

1.4 统计学方法 由于成人和儿童患者的血药浓度不符合正态分布，故将其进行对数转换后，使用SPSS 17.0进行方差分析，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 成人患者万古霉素血药浓度监测 成人患者万古霉素均采用间歇维持剂量静脉滴注给药方式，未给予首剂负荷剂量。单次万古霉素用药剂量为0.25～1.0 g，qd或qod，采集万古霉素稳态血样进行监测，见表1、表2。

2.2 儿童患者万古霉素血药浓度监测 儿童患者均采用每次用药10 mg/kg，输注时间为1 h，每6 h给药1次的给药方案，采集万古霉素稳态血样进行监测。见表3、表4。

表1 成人患者一般情况

表2 成人患者万古霉素谷浓度监测结果

表3 儿童患者一般情况

表4 儿童患者万古霉素谷浓度监测结果

2.3 儿童不同年龄组万古霉素浓度分布 按年龄将儿童患者分为1～7个月组、7～37个月组和37个月及以上组，比较不同年龄段患儿的血药浓度是否存在差异。其结果见表5。结果显示，1～7个月患儿的谷浓度最高，37个月及以上患儿谷浓度最低(P谷=0.00)。

表5 不同年龄组患儿血药浓度测定结果(μg/mL)

2.4 万古霉素临床疗效分析 按浓度值将万古霉素谷浓度分为5组，并对有效病例进行分析，探讨有效的治疗浓度。如表6、表7所示。

通过方差分析发现，上述5组病例的疗效差异有统计学意义(P=0.00)。对5组病例进行两两比较，其结果显示，万古霉素谷浓度在15～20 μg/mL之间时，其疗效最优(P=0.03)。

表6 成人应用万古霉素后疗效分析(μg/mL)

表7 儿童应用万古霉素后疗效分析(μg/mL)

儿童不同谷浓度组疗效存在差异(P=0.00)。进一步分析结果显示，谷浓度在10～15 μg/mL范围内，其疗效优于其他浓度组(P=0.00)。

2.5 成人组与儿童组万古霉素血药浓度比较分析 选取成人组68例，儿童组49例，数据经自然对数转换后，进行t检验，其结果如表8所示。

表8 成人组和儿童组血药浓度的检验结果

结果显示，儿童万古霉素的谷浓度与成人万古霉素的谷浓度比较差异有统计学意义，且成人万古霉素谷浓度值明显高于儿童患者。

3 万古霉素不良反应分析

在68例成人患者中，出现2例周身皮疹、3例静脉炎，但经停药及对症处理后症状消失。通过对患者用药前后进行实验室检查后分析。其中，肝肾功能相关指标的变化并无统计学差异。在49例儿童患者中，出现1例肾功损伤患儿，经停药及对症处理后肾功恢复正常。

4 讨论

4.1 推荐成人给药剂量 本研究发现临床万古霉素应用剂量均偏低，导致谷浓度值偏低。美国感染病学会(IDSA)发布的有关MRSA感染治疗指南[4](以下简称指南)中指出，应给予足够量的万古霉素，使其谷浓度达到15～20 μg/mL，以获得治疗效应。对于肾功正常的患者，推荐15～20 mg/kg每8～12 h 1次静脉滴注，每次不超过2 g。对于重症患者，可首剂给予25～30 mg/kg的负荷剂量，以达到最佳的抑菌效果(谷浓度仍要达到15～20 μg/mL)。现有的临床治疗方案，即成人每12 h静脉给药1 000 mg，以达到谷浓度5～10 μg/mL[5-6]，不能获得理想的疗效。

4.2 儿童用药的安全性及其剂量推荐 在本次研究中发现，成人和儿童的万古霉素谷浓度存在差异。成人组中，万古霉素谷浓度范围在15～20 μg/mL内疗效最好；儿童组中，万古霉素谷浓度在10～15 μg/mL范围内疗效最优。其结果与专家共识提供的谷浓度的建议一致。

万古霉素在肾功正常的成人患者中，通常以二室模型预测血药浓度，其消除半衰期约为6～12 h。然而，在儿童患者中，一室模型可以更好地预测新生儿的血药浓度[7]。有文献报道，成人万古霉素的t1/2为4～6 h,新生儿随胎龄和矫正胎龄不同，其t1/2波动在4～10 h[8]。同时，在本次研究中发现年龄<7月龄的患儿的血药浓度明显高于其他年龄组，这可能是由于患儿的肾功能不够完善，导致代谢缓慢，其代谢速度可能更接近于新生儿的代谢水平(t1/26～10 h[9])。本研究结果显示，年龄在7个月以上的患儿中，万古霉素常规剂量下的血药浓度值普遍低于成人血药浓度，同时，从其用量中也可以看出，儿童使用万古霉素剂量远小于成人使用剂量。目前，儿童应用万古霉素剂量主要是以血清万古霉素的浓度高于细菌的最低抑菌浓度(MIC)为标准来制定的。即血药浓度曲线下面积(AUC)与MIC的比值>400。但是由于“MIC漂移”，需要更大剂量的万古霉素，或者使用其他抗菌药物(如：利奈唑胺、达托霉素)治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的感染[10-12]。IDSA指南中指出，儿童应以15 mg/kg，q6 h静脉滴注给药。

万古霉素既可以间歇性给药，也可以静脉持续性给药。其中静脉持续性给药更常用于病情危急的成年人。保证万古霉素血清浓度大于MIC的同时，也使药物浓度监测和剂量调整更加容易[13]。此外，也有文献报道，静脉持续给药现广泛地应用在儿童患者中[14]，能够降低不良反应(例如肾毒性)发生的风险[15]。目前有学者提出儿童患者确切的负荷剂量和维持剂量[16]，即以20 mg/kg为负荷剂量，以30 mg/kg为维持剂量。IDSA指南建议应给予儿童静脉滴注给药。因此，儿童患者应给予15 mg/kg，q6 h静脉滴注给药。对于重症患儿，应给予20 mg/kg的负荷剂量、30 mg/kg的维持剂量静脉持续性给药，以使其血药浓度尽快达到有效的抑菌浓度。对于今后应用新推荐剂量及维持新的血药浓度以提高儿童的治疗效果，需进一步临床试验。

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