鸡球虫耐药性的研究进展及其应对措施

朱凤居

（重庆市长寿区渡舟街道畜牧兽医站，重庆 长寿 401228）

1 鸡球虫病的危害

鸡球虫病因鸡吞噬带有感染性球虫卵囊的土壤、饲料或饮水后而感染，其主要症状为：破坏鸡肠上皮细胞引起肠道出血，降低鸡采食量，消瘦、便血，甚至死亡。鸡球虫对雏鸡的危害特别严重，特别是5～20日龄的雏鸡发病率高，死亡率高达80%。即使病愈，雏鸡的生长发育也会受到阻碍，感染后的成年鸡，其产蛋和增重都会受到影响。鸡球虫病造成的养鸡业经济损失巨大。2007年，Lillehoj估计全世界因该病造成的经济损失达70亿美元。2008年，Mc－Dougald等报道，全世界仅药物预防球虫病费用一项就已超过30亿美元。在我国，几乎所有雏鸡饲料中都添加有抗球虫药，仅每年用于防治鸡球虫病的药费就高达20～30亿元人民币。

2 球虫耐药性的产生机理

2.1 离子载体类抗球虫药的耐药机理 离子载体类抗生素能非特异性地结合球虫体内阳离子，自身作为转运载体将所结合的离子转运出去，破坏细胞膜内外的电化学梯度，使大量电解质进入球虫体内，最终导致虫体胀裂。有报道认为，球虫对这类药物耐药性的产生可能是由于球虫细胞膜通透性发生了变化所致，当球虫细胞膜通透性降低时，耐药性就会产生。

2.2 作用于线粒体的抗球虫药的耐药机理 线粒体氧化磷酸化是释放代谢能的主要环节。呼吸链和ATP合成酶复合体是氧化磷酸化的结构基础。Fry等（1984）研究表明，抗球虫药物喹啉酮通过阻断虫体线粒体内膜的电子传递，从而抑制ATP生成。

2.3 作用于内膜系统的抗球虫药的耐药机理 三嗪酮是一种新型广谱抗球虫药，通过抑制蛋白质合成来影响低氧浓度时的电子运输，抵御球虫对宿主细胞的侵袭。研究表明，三嗪酮在不影响宿主细胞的浓度下可使球虫各发育阶段的内质网、线粒体等膜质结构肿胀而发生严重的空泡变性，且其活性周期较长。Chapman（1984）认为，这类药物耐药性的产生是球虫群体在抗球虫药物压力作用下发生突变引起的。

3 鸡球虫耐药性的主要特点

3.1 球虫能耐受药物的极高浓度 就某种药物而言，球虫一旦产生耐药性，便可耐受使用浓度的4～8倍甚至更高浓度，而实际生产上，这足以对鸡群本身造成毒害作用。这意味着养鸡生产者一味地增加抗球虫药物的使用浓度，是毫无意义的。Augustine等（1987）报道，进行细胞培养时，对莫能菌素敏感的虫株摄取的药量显著高于已经产生耐药性的虫株，因此体外抑制耐药虫株所需莫能菌素的剂量比敏感虫株要高出30倍左右。

3.2 球虫具有交叉耐药性 当球虫对某种抗球虫药物产生耐药性后，对于从来未接触过的结构近似或作用性质相同的抗球虫药物也可产生耐药性，称之为交叉耐药，根据程度的不同，又有完全交叉耐药和部分交叉耐药之分。对于化学合成的抗球虫药，由于有特殊的作用机制，因而不易产生交叉耐药性。马立农等（2003）已经证实，具有不同作用性质的化学药物百球清和地克珠利之间没有交叉耐药性。Bedrinik等（1989）报道,对某一种单价离子载体抗球虫药物产生耐药性的虫株，对同类的其他抗球虫药物也具有一定程度的耐药性。

3.3 球虫具有多重耐药性 多重耐药性是指球虫对一种抗球虫药物产生耐药性的同时，对其他结构不同、作用靶点不同的抗球虫药物也具有耐药性。耐受不同药物的虫株间还可通过遗传重组，同时或先后对化学性质和作用机理不同的药物产生耐药性。Williams（1998）对堆型艾美耳球虫的耐药虫株进行了表型分析，认为克球粉和喹啉类药物之间确实不存在耐药基因的转移，其双重耐药性的产生可能是由于球虫群体中存在对两种药物有耐药性的突变体。

3.4 对药物耐受性有差异 同一虫株对不同种抗球虫药物的耐药性程度不同，同一种抗球虫药物对不同球虫的药效也具有显著差异。顾有方等（2004）对E.tenella凤阳株、宣城株、扬州株、蒙城株和南京株的药效试验发现，宣城株和南京株对马杜霉素、氯羟吡啶、氯苯胍和地克珠利均有不同程度的耐药。

3.5 具有遗传性和相对稳定性 耐药性的产生是球虫群体中突变个体多次重复选择的结果，球虫在其生活周期的后期进行有性生殖，形成卵囊，耐药性也世代相传，因此认为，耐药性是通过耐药基因而遗传的。有实验先只使裂殖子获得耐药性，然后发现裂殖子会将这种耐药性传递给世代交替的卵囊，最后将获得耐药性的虫株分离后保存在实验室，发现这种耐药性可长期保持。

4 改变球虫耐药性的应对措施

4.1 无药物压力下提高球虫对药物的敏感性 实践证明，通过不断的改变药物，造成某些药物停用，形成无药物压力，会使一些耐药株的药物敏感性有所提高。上世纪90年代以前，北京、海口、上海地区在养鸡生产中广泛使用氯苯胍作为主要的抗球虫药物，随着莫能菌素投入使用，基本停止使用氯苯胍，然而在1994年，宁长申等人发现这三个地区的抗药E.tenella虫株重新对氯苯胍产生了敏感性。另一方面，对某一特定种群而言，敏感虫群的进入也可使耐药虫群所占的比例减少，从而呈现出整体敏感性提高。

4.2 改变用药方式提高药物对球虫的敏感性 根据药物的作用峰期合理用药，这包括预防和治疗两个方面。在选择预防用药方案时，应根据药物的作用峰期合理配药，如采用轮换用药、联合用药和穿梭用药等方案，可使虫株恢复对药物的敏感性。在采用轮换用药和穿梭用药方案时，必须根据药物的作用方式和特点确定这些药物的使用顺序，应避免使用作用方式相同的2种药物。Long（1985）曾分别做过两药穿梭和三药穿梭，发现穿梭用药有延缓球虫耐药性产生的作用。谢明权等（1998）联合使用几种单用时抗球虫效果很差的化学合成药，结果取得了良好的抗球虫效果。聂奎等（2006）研究发现，使用地克珠利5mg/kg+氨丙啉240 mg/kg+左旋咪唑1.5 mg/kg的雏鸡存活率为100%，相对增重率为97.5%，抗球虫指数（ACI）值为181.9，抗球虫效果明显。

4.3 使用中兽药 临床上常用的防治鸡球虫病的中草药有五大类：驱虫类药，如常山、仙鹤草、苦楝皮、百部、冰片等；清热燥湿类药，如黄芩、黄连、黄柏、白头翁、秦皮、苦参、龙胆草、茵陈等；清热解毒类药，如青蒿、马齿苋、柴胡、蒲公英、穿心莲、金银花、大青叶等；补气益血类药，如党参、黄芪、当归、熟地、白术、白芍、甘草、大枣等；活血止血类药，如丹参、桃仁、地榆炭、仙鹤草、旱莲草、白及等。聂奎等人分别对具有补益作用、凉血作用、清热燥湿作用和固涩作用的中药进行多次抗雏鸡球虫感染试验，发现这些中药对雏鸡的保护率均可达90%，抗球虫指数（ACI）达到160～180。刘诗柱等（2011）自拟中药方剂（常山、仙鹤草、青蒿、柴胡、穿心莲、白芍、金银花、地榆炭、白茅根、甘草）治疗鸡球虫病，结果鸡相对增重率在84.6%～94.5%，ACI值达171.2、164.7。中药抗球虫剂有许多优点，不论是单味还是复方，都具有多功能的组合效应。现在许多大型集约化养殖场已越来越重视使用天然中草药来防病治病，这样不仅可以降低和消除长期使用化学药物造成的药物残留，避免虫体产生抗药性，而且能提高肉蛋产品的质量，更好地满足人们对绿色食品与日俱增的需求。

4.4 使用营养添加剂 国内外许多学者正尝试着从饲料添加剂入手来防治球虫病，以解决鸡球虫耐药性的问题。Kettunen（2001）认为，甜菜碱能保护肠绒毛抵抗球虫的感染或损害；Giannenas（2003）报道了牛至油有较好的抗柔嫩艾美耳球虫的作用。Dalloul等（2003）报道乳杆菌能减少球虫卵囊的产生量，降低盲肠病变平均记分，减少发病率、死亡率，且ACI值达到173。另外，日粮中添加鱼油、亚麻籽、椰子油、寡糖、甜菜碱可有效抑制球虫的发育，降低感染鸡的病变损伤，减少死亡率。

4.5 研制抗球虫新药 不断探索和筛选高效、低毒、广谱、低残留的抗球虫药，是现代学者们研究和开发新药的目标。Allcocco等（2001）研究了双间硝基苯二硫的作用机制，指出可研制新药作用于球虫的甘露醇循环来控制球虫病。另外，球虫的生物学特征以及虫体内酶功能的研究也为防治球虫病找到了新方法。Williams（1999）认为，艾美耳属球虫的三种酶可能成为化学治疗的靶点，尤其是羟丁酸脱氢酶的发现证实了脂肪酸具有抗球虫活性。

总之，从球虫耐药性产生机理、形成途径以及抗球虫药物作用原理等入手研究，将是控制鸡球虫病、保护或恢复抗球虫药物效力的根本策略。

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