胆道系统肿瘤的内科治疗进展

钟 锐，冯 龙

（南昌大学a.研究生院医学部 2012级；b.第二附属医院肿瘤科，南昌 330006）

胆道系统肿瘤（简称胆系肿瘤）包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌，是一种预后很差的肿瘤，同时也是一种发病率较低的肿瘤，但近些年来发病率呈上升趋势。在西方国家胆道系统恶性肿瘤约占胃肠道肿瘤的4%，东南亚发病率相对较高［1］。在我国，胆道系统恶性肿瘤的发病率约占消化道肿瘤的第 5 位［2］。

胆系肿瘤病因复杂，症状不典型，恶性程度高，诊断时通常已处于晚期，预后极差，治疗非常棘手。目前，切缘阴性的手术仍是唯一有治愈可能的治疗方法，但是仅约10%的早期患者可以进行根治性切除术，大多数患者确诊时已到达晚期而失去手术机会，而放疗在胆系肿瘤中的作用有限，大多数晚期患者均以内科治疗为主，因此，化疗及靶向药物在胆系肿瘤治疗中的地位日益凸显。特别是ABC-02研究的结果打破了晚期胆系肿瘤缺乏标准治疗的窘境，明确地奠定了吉西他滨（GEM）的重要地位，得出了GEM联合顺铂（DDP）方案在胆系肿瘤患者生存期方面优于GEM单药化疗［1］。本文就胆系肿瘤的化疗和分子靶向治疗等方面综述如下。

1 新辅助化疗

目前关于胆系肿瘤新辅助化疗的研究较少。Kato等［3］报道了一项新辅助化疗的临床试验，22例不能手术的局部进展期胆系肿瘤患者接受GEM单药化疗，有9例明显降低分期，8例接受手术切除，其中4例行R0手术切除后显微镜下无残留，4例为R1手术切除后显微镜下有残留，接受手术切除患者的生存期较未手术患者明显延长。因此，对于局部晚期胆系肿瘤患者应积极提倡多学科综合治疗，通过术前化疗可以使得部分患者降期，争取手术切除的机会。

2 辅助化疗

胆系肿瘤是一种发病率较低的肿瘤，因此，很少有一个试验能使用大量病例对其最佳治疗方法做出研究。目前公认R0手术切除胆系肿瘤是最有效的治疗，是患者获得较长生存期的一个希望，但辅助化疗作用究竟有多大仍没有一个定论。法国学者［3］公布了一项实验，22例行根治性手术的胆系肿瘤患者，术后给予GEM联合草酸铂（L-OHP）方案化疗6个周期 （GEM 1000 mg·m-2静脉滴注第1天，L-OHP 85 mg·m-2静脉滴注第2天，每 3周 1次），结果5年生存率为56%，2年无病生存率为28%，中位疾病进展时间（TTP）为15个月，术后的复发率为63%。从而证明了术后辅助化疗对延长胆系肿瘤患者的生存率及无疾病生存时间是有益的。目前此类研究的病例数均较少，仍需要更多具有针对性的研究来证实这一方面。

当前针对胆系肿瘤术后的辅助化疗，有多项Ⅲ期临床研究正在开展，目前尚无标准的辅助化疗方案，究竟是单药还是联合化疗还有待进一步研究。

3 晚期胆系肿瘤患者一线化疗

3.1 单药化疗

5-Fu的单药客观有效率为0%～40%，中位生存期为2～12个月；而 5-Fu与阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）联合应用在有效率及生存期上均未见提高［4］。 Park 等［5］报道，单药 GEM 治疗晚期胆系肿瘤，缓解率（RR）为 26.1%，无进展生存期（PFS）为 8.1个月，总生存时间（OS） 为 13.1 个月。 Furuse 等［6］进行S-1单药一线治疗进展期胆系肿瘤的多中心Ⅱ期临床研究提示，单药S-1治疗晚期胆系肿瘤总有效率为35.0%，中位总生存时间（MOS）为9.4个月，PFS 为 3.7 个月。

3.2 联合化疗

3.2.1 GP 方案（吉西他滨+顺铂）

2010年英国学者Valle［7］等在ASCO会议上公布了在ABC－01实验基础上的Ⅲ期随机对照多中心临床实验（ABC－O2）。该实验共纳入410例局部晚期或转移性胆管癌、胆囊癌及壶腹癌患者，接受长达 24周的 GEM 联合 DDP （GEM 1000 mg·m－2静脉滴注 d1、8+DDP 25 mg·m－2静脉滴注 d1、8，每3周 1次） 或 GEM 单药（GEM 1000 mg·m－2静脉滴注 d1、8及15，每4周1次）治疗，主要终点为MOS，次要终点是中位无进展生存期（MFS）。结果2组 MOS 分别为 11.7 及 8.1 个月，MFS 分别为 8.0及 5.0 个月（均 P＜0.001），2 组不良事件比较差异无统计学意义，联合化疗没有增加毒性反应。最终得出:GEM联合DDP治疗胆系肿瘤较GEM单药治疗有更显著的生存优势。基于近几年来针对GEM为基础的临床研究，目前专家公认GEM联合DDP为进展期胆道系统肿瘤的首选姑息治疗方案，同时根据ABC－02试验评估了GEM联合DDP与GEM单药治疗的成本效益，得出GEM联合DDP治疗对于患者成本效益更高一些［8］。

3.2.2 GEMOX 方案

奥沙利铂（OXA）是第3代铂类衍生物，与DDP相比，OXA与DNA的结合速率更快，结合作用更强，因此细胞毒作用更强；同时，OXA的消化道和血液学毒性较轻，几乎无肝、肾毒性，已广泛用于胃肠道肿瘤的化疗［2］。

Andre 等［9］采用 GEMOX 方案 （OXA+GEM，GEM采用固定剂量速率用法，1000 mg·m－2，d2,14 d 为 1周期）治疗了56例晚期胆系肿瘤患者，研究中根据体力状况评分（ECOG）和血清胆红素水平将患者分为 2 组:A 组（ECOG 0～2 分，胆红素水平＜2.5 倍正常上限）33 例，B 组（ECOG＞2 分，胆红素水平＞2.5倍正常上限或既往曾行化疗数值）23例。结果显示:A 组获部分缓解（PR）36%和稳定（SD）26%，中位PFS为 5.7个月，MOS为 15.4个月，预后明显优于 B组（中位PFS和 MOS分别为3.9个月和7.6个月）。Hollebecque等［10］采用GEMOX方案治疗44例患者也得到类似的结果。从以上几项研究结果可以看出，GEMOX方案是一个很有前景的联合方案，特别是对于体力状态较好的患者。

3.2.3 GEM 联合氟尿嘧啶类药物

5－氟尿嘧啶（5－Fu）在GEM治疗晚期胆系肿瘤的地位被确立之前是最常用的药物，但效果较差。而从以往一些研究结果来看，GEM联合5－Fu方案与单药GEM相比疗效并无优势。

口服卡培他滨能够使胆系肿瘤患者的RR达到20%［11］，似乎高于 5－Fu 单药的疗效。 在一系列与其他细胞毒药物联合应用的Ⅱ期临床试验中，卡培他滨联合 GEM 方案（卡培他滨 650 mg·m－2，口服，2次·d1，d1～14；GEM 1000 mg·m－2静脉滴注，d1、8，3周重复一次）的2个研究有效率均达30% 左右，MOS 为 14 个月［12－13］。 其中韩国 Cho 等［14］开展的Ⅱ期临床研究结果显示，PR为32%，SD为34%，TTP和 MOS分别为 6.0个月和 14.0个月，1年生存率为58%。未发生4级毒副反应，3级毒副反应主要包括粒细胞减少和血小板减少，可控的恶心、腹泻和手足综合征较为常见。另一项纳入55例患者（53% 胆管癌，47% 胆囊癌）的加拿大［15］研究显示，客观缓解率（ORR）为31%，SD为42%，疾病控制率为73%。中位无进展生存期（mPFS）为7个月（95%CI，4.6～11.8 个月），MOS 为 14 个月（95%CI，7.3－ND）。耐受性好，可控的粒细胞减少和血小板减少、疲乏和手足综合征较为常见。1年PFS率和OS率分别为30%和49%。而肿瘤类型（胆管癌和胆囊癌）是显著影响 OS（HR=3.61，95%CI，1.35～9.67，P＜0.01）或PFS（HR=2.37，95%CI，1.11～5.06，P=0.026）的唯一预测因子。分层分析显示，胆管癌的总生存期（mOS）和mPFS分别为19个月和9个月，而胆囊癌的mOS和mPFS分别为6.6个月和4.4个月。该研究似乎同样反映出胆囊癌较胆管癌恶性程度更高的特性。上述研究数据显示卡培他滨联合GEM的方案可以用于胆系肿瘤的治疗，特别是胆管癌的治疗。

S－1是另一种新型的口服氟尿嘧啶类药物，成分包括替加氟（FT－207）、吉美嘧啶（CDHP）及奥替拉西（Oxo），通过生化调变达到提高疗效、降低药物毒性的目的。S－1对众多实体肿瘤效果良好，特别是在亚洲人群之中［2］。期待GS方案的Ⅲ期研究结果为胆系肿瘤治疗提供新的可靠数据。

4 晚期胆系肿瘤患者二线治疗

在晚期胆系肿瘤患者一线治疗失败后，目前还没有标准方案可供选择。2010年日本学者报道，使用S－1作为一线药物GEM治疗难治性胆道癌失败后的二线单药化疗［12］，22例复发转移的胆系肿瘤患者，口服S－1单药化疗，ORR 为22.7%，总体疾病控制率为 50.0%，MOS 为 13.5 个月 （95%CI，7.1～23.1个月）和TTP为5.4个月，从而得出 S－1单药用于胆系肿瘤的二线治疗是可行的。Sasaki等［13］也开展了一项二线治疗的可行性研究，入组了59例一线治疗失败的胆系肿瘤患者，中位年龄68岁，其中胆囊癌24例、肝内胆管癌18例、肝外胆管癌15例、壶腹部癌2例，其中4例曾接受GEM单药化疗，54例曾接受GS方案化疗。所有患者给予GP方案（GEM 1000 mg·m－2，d1、d8；DDP 25 mg·m－2，d1、d8，21 d为1周期）化疗。结果显示，59例患者的RR和疾病控制率（DCR）分别为 1.7%和 56%，TTP和 OS分别为3.9个月和6.4个月，显示出GP方案具有一定的疗效。

5 分子靶向治疗

5.1 索拉菲尼

索拉菲尼是一种多靶点酪氨酸抑制剂的口服剂型，后因TAR GET和SHARP临床试验中显著疗效被美国FDA批准用于晚期肾癌和肝细胞癌的治疗［1］。 意大利学者 Bengala 等［16］在 2010 年发表的一项Ⅱ期临床试验上,报道了采用索拉非尼治疗进展期晚期胆系肿瘤患者46例，其中胆囊癌14例、胆管癌32例，口服索拉菲尼400 mg，bid。得到客观反应率为 2.0%，PFS 为 2.3 个月，OS 为 4.4 个月，最常见的不良反应为皮疹（35%）及乏力（33%）。

5.2 西妥昔单抗

西妥昔单抗是一种重组的人鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，作用的靶点为表皮生长因子受体（EGFR）。西妥昔单抗与EGFR结合后，除了导致竞争性抑制以外，还可触发受体的内吞和降解，这两种作用均可阻断EGFR通路的信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭以及肿瘤血管的形成。西妥昔单抗与化疗药物联合治疗结直肠癌、头颈部肿瘤等实体瘤的效果已经得到确认。2010年奥地利学者公布的一项Ⅱ期临床试验［17］，30例晚期胆道癌患者，接受西妥昔单抗+GEM+奥沙利铂化疗12个周期，结果CR 3例（10%），PR 16例（53%），9例得到二次手术机会，Ⅲ级不良反应为皮疹、周围神经病变，血小板、中性粒细胞减少，恶心及腹泻。得出的结论:西妥昔单抗加GEMOX的耐受性良好，取得了积极的抗肿瘤活性，给患者创造了二期手术机会。这项试验提示了西妥昔单抗联合化疗可对胆系肿瘤治疗有一定的积极效果，但仍需要进一步研究明确。

5.3 重组人血管内皮抑素（恩度）

重组人血管内皮抑素是一种较强的血管生成抑制药，其抗肿瘤治疗具有广谱、低毒及不产生耐药性等特点而备受关注。

6 小结

胆系肿瘤是病因复杂、症状不典型、发病率较低、恶性程度高及预后差的肿瘤，近些年来发病率呈上升趋势。对于确诊的患者，不管是胆囊癌还是胆管癌都应该强调及时施行根治性手术，而不是单纯性手术切除；对于预后不良的患者术后辅助化疗可以获得更多生存的优势，但大多数患者诊断时已失去了手术的机会，所以化疗和分子靶向治疗等已成为重要的治疗手段，同时必须强调多学科综合治疗。ABC－02研究的阳性结果奠定了GP方案在晚期胆系肿瘤治疗方面的重要地位［2］，尽管如此，胆系肿瘤总体疗效尚不能令人满意，期待胆系肿瘤的治疗能有更进一步的发展。

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