超声造影在胆囊肿瘤诊断中的应用及进展

李 春（综述），陈 莉（审校）

（南昌大学第一附属医院超声科，南昌 330006）

胆囊肿瘤（即胆囊占位性病变）是指胆囊肿瘤和胆囊息肉样病变的统称，分良性和恶性2种。胆囊良性病变有胆固醇息肉、胆囊腺肌样增生、胆囊腺瘤等，胆囊恶性肿瘤即胆囊癌［1］。胆囊良性肿瘤病因尚不清楚，胆囊息肉在病理上属乳头状腺瘤，又可分为胆固醇息肉和炎性息肉2种类型，前者系由于胆囊压力过高或胆固醇代谢异常，导致胆固醇颗粒沉淀于黏膜上皮细胞的基底层，组织细胞过度膨胀造成。亦有学者认为是由于黏膜上的巨噬细胞吞食胆固醇结晶后聚积而成［2］。后者则由于炎症刺激造成组织间质的腺性上皮增生，并由大量的淋巴细胞和单核细胞为主的炎性细胞浸润形成。胆囊腺肌瘤属于胆囊增生性病变之一，是由于胆囊黏膜增生肥厚，罗-阿窦数目增多并扩大成囊状，穿至肌层深部，窦与胆囊腔之间有管道相通，形成假性憩室。胆囊癌是胆道系统最常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后差［3］，胆囊癌病理组织学类型以腺癌多见，偶见鳞癌、腺鳞癌和未分化癌。有学者［4-5］认为，胆囊癌系胆囊结石及慢性胆囊炎症反复刺激胆囊壁黏膜，导致黏膜上皮细胞异形增生发生癌变以及胆囊排空障碍、胆汁淤积，加之细菌感染等因素使胆酸转化成有致癌作用的胆蒽和甲基胆蒽有关。其发病隐匿，早期无特异性临床特征，影像学检查、肿瘤标记物检测均无特异性，不易发现，容易侵犯肝组织及周围转移，约90%的患者临床作出诊断时已失去手术机会［6-7］。因此，提高胆囊癌的早期诊断水平是提高患者术后生存率的关键［8］。相关资料证明，中晚期胆囊癌患者手术切除率仅 20%～30%，而且术后复发率很高，生存率低；若未行手术治疗，其5年生存率低于5%，手术治疗后平均5年生存率为 35%～38%［9］。胆囊癌早期发现手术切除可以根治，生存率高，5年生存率高达 95%～100%［10］。

临床上胆囊癌患者起病隐匿，早期无任何症状，当出现胆道梗阻及黄疸时病变多已进入中晚期，肿瘤已无法切除［11］。目前，胆道系统疾病的常规影像学检查技术有超声（ultrasonography,US）、计算机体层摄影（CT）、超声内镜检查（EUS）、磁共振 （MRI）及经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）等，但各种检查方法对胆道系统疾病特别是胆囊癌的认识均存在局限性［12-15］，不能满足临床早期诊断和治疗的需求，因而寻求一种能够早期诊断胆管癌的方法已成为临床亟待解决的难题。随着第二代超声造影剂Sono-Vue的出现和超声造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）技术的发展及临床应用，特别是在肝脏、肾脏等多项领域中大大提高了早期诊断水平，并可根据肿瘤内微气泡造影剂的灌注方式鉴别肿瘤的良恶性［16］，因此，国内外很多学者将超声造影作为探索早期诊断及鉴别诊断胆囊癌这一学科领域的研究热点。

1 常规影像技术在胆管癌中的应用

1.1 超声

常规B超具有无创、简便、经济、病变检出率高和易普及等优点，是胆道系统疾病首选的检查方法。常规B超对胆囊癌的形态学改变，大小、部位及外形是否规则，胆管有无扩张、扩张程度，对周边邻近组织有无侵犯和淋巴结有无转移等均可作出诊断，但胆囊肿瘤的超声诊断准确率并不高，有文献［17］报道，超声对胆囊癌诊断准确率仅为70%～80%，通常已为中晚期。分析其原因，可能与以下因素有关:1）早期胆囊肿瘤声像图无特征性改变；2）胆囊肿瘤往往与胆系结石并存，受结石干扰，使肿瘤病灶显示不清；3）当胆汁黏稠且不随体位改变而移动时，与肿瘤鉴别较为困难［18］。彩色多普勒（color doppler flow imaging，CDFI）可实时动态观察肿瘤病灶内的血流状况、阻力指数（RI）及频谱变化，检测出肿瘤新生血管等，特征性地评估肿瘤血供，对胆道系统良、恶性病变有一定的鉴别诊断能力，还可通过对肝动脉和门静脉血管受侵情况的观察及对肿瘤有否肝脏转移，可初步判断肿瘤能否根治性切除等，但由于CDF对微小血管显示很差，以致对部分胆囊恶性病变良性病变、沉积胆泥及炎性沉积物等的鉴别较为困难，对黏稠性泥沙、腺瘤、腺肌增生病、大结石掩盖下的小肿瘤等漏诊及误诊较多，尤其是对小肿瘤、少血供肿瘤、肿瘤浸润性恶变的程度等诊断能力有限，而且容易受腹壁肥厚及肠腔积气等因素的干扰，其早期诊断的敏感性、特异性不理想，因而常规超声对胆囊癌的早期诊断率较低，仅占23%［19］。

1.2 CT

CT检查不受胸部肋骨、皮下脂肪和胃肠道气体的影响，而且能采用造影剂增强对比及薄层扫描检查，是胆囊癌的主要诊断方法之一。目前，CT对早期胆囊癌的检出率也较低，检出多为中晚期。

1.3 EUS

采用高频率探头隔着胃或十二直肠对胆囊进行EUS扫描，避免了肠道气体的干扰，能够判定胆囊壁各层结构受肿瘤浸润的程度以及区域淋巴结有无转移，因此可提高胆囊癌的早期诊断水平，但对胆管癌无法便捷检测，且创伤较大，临床应用受限。

1.4 MRI

由于MRI检查价格昂贵及存在许多检查禁忌证，在原发性胆囊癌的诊断中受到一定限制，同时由于存在腹部运动伪影的干扰，不如CT和常规超声简便，在临床上应用尚不广泛。磁共振胆胰管造影（MRCP）检查诊断率与CT相似，其突出优点是无创伤性，同时可清晰地显示肝内外胆管的情况，但当肿瘤浸润到胆管，使胆管阻塞时，胆囊显示不清，诊断率较低。

1.5 ERCP

ERCP对胆囊恶性肿瘤定性诊断的正确性比常规超声、CT、MRI高，但其属于一种创伤性检查，加之技术要求高，严重并发症（胆病、胆管炎、出血及十二指肠乳头受损等）发生率较高，为1%～7%，病死率为0.2%～1%［20］，使部分患者失去一期手术切除的机会，因此临床很少应用。

2 超声造影

2.1 超声造影概述

超声造影又称声学造影，是超声影像学领域中一个重要的发展方向。超声造影技术可连续、实时和动态地观测病灶组织的血流灌注状态，从而达到定性诊断的目的，而恶性肿瘤在生长中分泌的肿瘤生成因子能刺激肿瘤血管增生，新生的血管增多，形成的分支也越多，所以肿瘤血供丰富，这为超声造影通过检测血流灌注进行占位性病变的鉴别诊断提供了病理基础［3］。超声造影是目前世界上超声领域最前沿的技术，为超声医学发展史开创了新的里程碑，对超声诊断准确性的提高起到了革命性的作用［21］。1984年Feinstein首先报道了利用超声振动法制备的白蛋白微泡造影剂进行临床研究，从此有包壳的微泡造影剂成为了超声造影剂发展的主流，一般分为两代:第一代微泡造影剂由空气组成，微泡表面由变性蛋白、脂或表面活性剂层形成壳，以Levovist、Albunex为代表，但因其包裹空气的外壳较厚、谐振能力及稳定性差、在体内持续时间短及容易破裂等的不足，从而限制了其临床应用；第二代微泡造影剂为惰性气体，由聚合体壳包绕，造影剂持续时间更长，以Bracco公司生产的声诺维（SonoVue）造36影剂为代表,其主要成分为磷脂包裹的六氟化硫（SF6），是一种纯血池示踪剂，稳定性好，造影剂有薄而柔软的外膜，注入人体后，微气泡可广泛分布于全身各脏器的毛细血管网，在低声压的作用下，振而不破，产生的非线性谐波信号较周围组织高几十倍甚至几百倍以上［22］，从而获取低噪声的实时谐波图像。SonoVue超声造影剂的发展，使实时灰阶灌注成像成为可能，与其匹配的脉冲反向谐波（PHI）及能量调制谐波（PM）实时成像技术采用频域处理的方法，通过获取来自造影微泡的谐波信号进行灰阶成像，能实时跟踪微泡的灌注过程，两者结合应用可实时动态显示肿瘤滋养血管及血流灌注状况，并通过对组织内血流动脉期、门脉期及实质期不同时间窗的动态观察，提供富血供、乏血供肿瘤特异性诊断依据及良、恶性病变的诊断依据，特别是胆结石中黏稠状泥沙等异物与肿瘤的鉴别。同时可在实质期全面扫查胆道系统肿瘤周围组织，发现普通超声难以发现的转移瘤，从而使超声造影技术诊断恶性胆道系统肿瘤在技术上具备可行性。Lindner等［23－24］研究发现，微泡超声造影剂可用于肿瘤血管和组织的显影，并逐渐应用于各种肿瘤的诊断，甚至用于肝包膜下出血的检查。通过超声造影在肝、肾、子宫及乳腺等部位的临床广泛应用，已证实在肿瘤的检出和定性诊断中有着重要的临床意义。

2.2 超声造影在胆囊肿瘤中的应用

国内外学者对超声造影在肝脏肿瘤疾病诊断和治疗的研究较深入、系统和广泛，但对胆囊肿瘤的研究报道甚少，未见系统化研究及诊断与鉴别诊断标准方面的报道。胆囊超声造影是通过周围静脉将超声造影剂快速团注入体内，在低机械指数声场中产生强烈谐波，使收到的回声强度明显提高。根据超声声学造影的病理基础，胆囊声学造影可以提示病变处的血管分布，可用于鉴别胆囊占位性病变。恶性病变主要有原发性胆囊癌。国外学者［12］报道，通过对肿瘤血管的评估，谐波灰阶超声造影可有效地鉴别胆囊癌和胆囊良性息肉。但亦有文献［25］指出，超声造影对区别胆囊息肉病理分型方面存在不足，不能鉴别胆囊息肉是否为肿瘤性或非肿瘤性。国内学者［13］报道，超声造影在鉴别胆囊良、恶性病变方面有重要价值。另有学者［14］报道称，超声造影可鉴别胆囊结石、胆泥和肿瘤，并有助于胆囊微小病变的的诊断，但对富血供的腺瘤、结石及强回声下的小肿块的鉴别，需要深入研究。尤其是胆囊癌早期多无症状，多为健康检查时偶然发现，当病灶较小时，在超声图像上难以与宽基型胆囊息肉及局限性胆囊腺肌增生症等进行鉴别。本研究主要通过常规二维超声及CDFI超声对胆囊肿瘤样病变（胆囊炎、胆囊息肉、胆囊壁不规则增厚突起、瘤样改变等）进行形态学及血流动力学检测，在此基础上对胆囊癌高危人群应用超声造影技术探索并研究胆囊良、恶性肿瘤的声像图特征、血流灌注特点，并与CT、ERCP、手术结果及病理进行对比分析，探索和确定超声造影对胆囊癌诊断的敏感性、特异性、准确性及与其他影像学诊断的相关性，建立胆囊肿瘤超声诊断标准及鉴别诊断依据。谢晓华等［26］认为，胆囊病变在超声造影和CECT（CT增强扫描）的表现相仿，两者之间对胆囊病变的诊断能力无显著差异，而超声造影较CECT可提供更多的诊断信息，因此超声造影是临床上值得推荐的检查手段。甚至有学者［27］认为，超声造影作为一项新的检查手段，可有效地判断有无胆囊周围粘连，为手术前的评估提供重要信息。超声造影为临床胆囊肿瘤早期诊断、早期治疗及判定疗效提供一种新的手段。

3 胆囊超声造影存在的不足及展望

尽管超声造影对胆囊肿瘤的诊断及鉴别诊断具有重要的临床应用价值，但是超声造影的诊断仍然需要在常规超声检查和初步诊断的前提下进行，而且超声探头所能显示的声窗视野有限，观察范围较小，对不同部位的多个病灶不能同时显示，且易受胃肠道气体及肥胖体型等多种因素的影响，在临床应用中存在一定的局限性，在对无明显造影特异性的宽基型胆囊息肉、局限性胆囊腺肌增生症及早期厚壁型胆囊癌的鉴别诊断上，超声造影尚有难度，对区别胆囊息肉病理分型、特殊类型的胆囊息肉、胆囊腺肌增生症及胆囊癌方面仍有待于进一步研究。虽然部分学者已经做出了初步探讨，金进晓等［28］认为，胆囊癌超声造影具有特征性增强模式，胆囊的超声造影能够显著改善鉴别诊断胆囊疾病良、恶性的能力，尤其是鉴别部分厚壁型慢性胆囊炎、胆泥与胆囊癌。甚者有学者［29］利用病灶增强达峰时间、增强形态及病变邻近胆囊壁层次结构的破坏等表现来作为胆囊腺瘤及腺瘤癌变的鉴别诊断依据，认为超声造影有助于胆囊腺瘤及腺瘤癌变的鉴别诊断。但胆囊造影在胆囊疾病预后的评估及其影响因素方面还存在很大的一个盲区。随着分子影像学的发展和超声造影剂的不断更新以及超声造影技术研究的进一步深入，超声造影可作为一种载体，对体内选定的病灶或部位进行特异性诊断或充当治疗药物的传递工具，今后将成为无创性评价肿瘤新生血管形成及血流灌注过程的主要方法［30－31］，并且在胆囊恶性肿瘤的早期诊断、鉴别诊断及指导临床治疗等方面将发挥越来越重要的作用。

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