儿童过量服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹的毒性特征分析

胡克章，唐 静，冯朝林，杨 俐，王新明

0 引言

氯喹和伯氨喹为常用的抗疟疾药物。根据卫生部2009年印发的《抗疟药使用原则和用药方案修订稿》[(卫办疾控发(2009)106号)]，推荐氯喹加用伯氨喹用于间日疟的治疗，既能控制疟疾发作时的症状，又能控制疟疾的复发与传播，疗效确切。但联用两药时是否有不良反应，没有文献报道。儿童过量服用氯喹和伯氨喹后出现的毒性特征，如临床症状、肝功能、肾功能、心功能的损害情况更是无从考证。2010年7月，四川省内江市东兴区在疟疾防治过程中，使用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹的组合包装片，导致药品群体不良事件的发生，有60.8%的成年人用药后出现药品不良反应[1]，另有40例儿童因过量服药[2]，39例出现了严重的毒性反应，1例院外死亡，毒性反应发生率为100%。本文对我院收治的39例过量服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹的儿童病历进行分析，探讨毒性反应特征，为临床合理用药及毒性防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料 39份病历中男23例，占57.89%，女16例，占42.11%。1～5岁19例，占48.72%；6～10岁12例，占30.77%；11～14岁8例，占20.51%。根据药品说明书推荐，磷酸氯喹片的小儿用量为10 mg/kg(以氯喹计算)。磷酸伯氨喹片的小儿用量为0.39 mg/kg(以伯氨喹计算)。磷酸氯喹片(规格：0.25 g，白色，相当于氯喹0.16 g，批号：100102)，磷酸伯氨喹片(规格：13.2 mg，棕红色，相当于伯氨喹7.5 mg，批号：100101，上海中西制药有限公司)。39例儿童的平均体重为21.21 kg，按照说明书推荐氯喹的剂量应为212.10 mg，而实际用量为380.49 mg(以氯喹计算)；伯氨喹的推荐剂量应为8.27 mg，而实际用量为19.48 mg(以伯氨喹计算)，均超过药品说明书推荐剂量。

1.2 方法 分析儿童服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹后出现毒性反应的时间；毒性反应累及系统以及其主要临床表现；中毒后血常规、大小便常规、凝血常规、肝功能、肾功能、血糖、血脂、心电图等检测指标的变化情况。

1.3 统计学方法 采用Excel 2003对百分率进行统计计算。

2 结果

2.1 毒性反应出现的时间 39名儿童服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹后出现毒性反应的时间平均为3.9 h，最快服用药物后1 h出现毒性反应，最慢为用药后10 h发生毒性反应。

2.2 毒性反应累及系统及主要临床症状 经对病历进行统计分析后发现，毒性反应累及神经系统、消化系统、心血管系统，神经系统的毒性反应发生率最高，为76.92%(30/39)，主要表现为头痛、头晕、嗜睡等。另外，消化系统、循环系统的毒性反应发生率也高达74.36%(29/39)和53.85%(21/39)，主要表现为腹痛、腹泻、心悸、心律失常等。

2.3 药物对人体生理指标的影响 经对所有患儿入院后的检查指标进行统计分析后发现，所有病例的大便常规、小便常规无异常，但血常规、肝功能、肾功能、心电图等检查指标有异常变化，百分率分别为100%、23.08%、17.95%、66.67%。其中血常规指标变化表现为血小板升高，血红蛋白降低，红细胞降低等。肝功能变化主要表现为碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶升高。肾功能变化主要表现为肌酐、尿素氮、尿酸值降低。有66.67%的病例出现心电图的改变，临床表现为窦性心动过速、窦性心律不齐。具体情况见表1。

表1 人体生理指标检查结果异常情况(n=39，例)

2.4 毒性反应的救治 患儿入院后给予常规的催吐、洗胃，以减少药物的吸收。考虑到氯喹、伯氨喹为碱性药物，酸化尿液可以加快药物排泄，给予维生素C注射液1.0 g，静脉滴注，1次/d。有23例儿童入院时除了有药物毒性反应症状外，还伴有急性呼吸道感染症状，百分率为58.97%，给予对症治疗。所有患儿经治疗后全部康复出院，住院天数平均为9.5 d，最短8 d，最长11 d。

3 讨论

氯喹的一般不良反应为头晕、头痛、恶心、呕吐、腹痛等，严重的不良反应可损害眼睛、心脏等器官。如氯喹对眼睛的损害主要表现为视网膜的毒性，属于不可逆性病变，甚至在停药后仍可持续发展，严重者可致盲[2]；氯喹对心脏的毒性可导致严重心律失常，充血性心力衰竭等[3]。伯氨喹的一般不良反应为疲倦、头晕、恶心、呕吐、腹痛等，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可发生急性溶血反应[4]。本文研究后发现，儿童过量服用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹片后，出现毒性反应的时间约为3.9 h，毒性反应发生率高，毒性反应严重，累及人体消化、神经、循环多个系统。有一例儿童用药后出现视物模糊的眼部病变。另外，有58.97%的中毒儿童出现了上呼吸道感染症状，这可能与氯喹的免疫抑制作用有关[5]。在人体生理指标影响方面，中毒后患者的血常规、心电图、肝功能、肾功能等检测指标有异常改变，尤其是血常规指标和心电图。由于儿童过量使用磷酸氯喹/磷酸伯氨喹片时毒性反应发生率高、毒性严重(可导致死亡)，因此，用药过程中应严格掌握适应症，控制剂量，并做好血常规、肝功、肾功、心电图等的监测，出现毒性反应后应到医院救治，及时催吐、洗胃，可减少药物的吸收，补液和酸化尿液可以减少氯喹和伯氨喹在肾小管的重吸收，加速药物从肾脏的排泄，通过积极的治疗，有利于毒性反应症状的消除和身体的康复。

参考文献：

[1] 胡克章,唐静,何本考,等.氯喹联用伯氨喹的不良反应分析[J].解放军药学学报,2011,27(6):564.

[2] 马晓昀,何琳萍.氯喹毒性视网膜病变二例[J].中华眼科杂志,2010,46(5):463-465.

[3] 张秦,赵岩.氯喹治疗系统性红斑狼疮致心律失常一例[J].中华内科杂志,2009,48(1):61.

[4] 孙晓东,王剑,魏春,等.氯喹伍用伯氨喹治疗间日疟引起急性溶血反应1例[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2012,30(3):195.

[5] 范玉峰.曲安奈德联合磷酸氯喹治疗口腔扁平苔藓的疗效和安全性观察[J].中国药物评价,2012,29(5):330-331.