新辅助化疗在经尿道膀胱肿瘤电切术中的应用

沈瑞存，邵可可

0 引言

膀胱肿瘤位居男性泌尿生殖系统肿瘤发病率的首位，据全国肿瘤防治研究办公室统计数据显示，1998-2008年膀胱肿瘤患者累积死亡率占恶性肿瘤总死亡率的1.42%，且这一数字正呈现逐年增加趋势；诱发膀胱恶性肿瘤的病因较多，如药物、寄生虫病、长期慢性感染、膀胱结石或遗传因素等均可能成为诱因，因此对于如何有效预防膀胱癌尚无统一的定论，在缺乏有效预防措施的前提下[1]，如何寻找有效的治疗方法成为医学界共同研究的重点。当前膀胱癌的临床治疗多以手术治疗为主，并且根据肿瘤浸润深度不同给予不同手术治疗方法，对于非肌层浸润膀胱肿瘤通常行经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)，术后辅以膀胱灌注化疗，而对于肌层浸润的膀胱肿瘤应行根治性膀胱切除术[2]，同时行盆腔淋巴结清扫。本文将新辅助化疗应用于浅表性膀胱肿瘤患者的治疗中，通过观察临床治疗效果，探讨新辅助化疗在膀胱肿瘤手术治疗中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年2月至2010年2月我院共收治浅表性膀胱肿瘤患者77例，其中男54例，女23例，年龄30～75岁，所有患者行超声及CT检查，结合膀胱镜及病理学检查，77例患者均确诊为浅表性膀胱肿瘤。纳入标准：①患者均为首发病例，此前无膀胱等泌尿系统疾病史；②77例患者均为原发性膀胱肿瘤，肿瘤分期均为Ta、T1和T2期患者，病理分级均为G1、G2和G3级患者，多发肿瘤患者的肿瘤数最多不超过4个；③患者对本研究所有化疗药物无禁忌证，且术中未见远处转移；④所有患者自愿参加本实验，并签署知情同意书。

1.2 患者资料 77例患者按照随机分层分组法分为观察组和对照组，对照组32例，男25例，女7例，平均年龄(44.7±2.5)岁，肿瘤分期Ta期15例，T1期13例，T3期4例，病理分级G1级17例，G2级9例，G3级5例，单发肿瘤患者25例，多发肿瘤患者7例，多发肿瘤平均数(1.9±0.6)个，肿瘤部位位于膀胱顶6例，位于前壁9例，位于后壁5例，位于三角区4例，其他部位8例。膀胱镜检查肿瘤大小在0.5 cm×0.4 cm～3.0 cm×4.0 cm之间；观察组45例，男29例，女16例，平均年龄(43.9±1.8)岁，肿瘤分期Ta期20例，T1期17例，T3期8例，病理分级G1级22例，G2级14例，G3级9例，单发肿瘤患者34例，多发肿瘤患者11例，多发肿瘤平均数(1.7±0.5)个，肿瘤位于膀胱顶10例，位于前壁8例，位于后壁9例，位于三角区7例，其他部位11例，膀胱镜检查肿瘤大小在0.4 cm×0.6 cm～3.2 cm×4.5 cm之间。两组患者基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 观察组患者于术前4周行膀胱灌注化疗，灌注化疗前要求患者排空尿液，并在此前2 h限制饮水，将卡铂0.2 mg、丝裂霉素20 mg及吡柔比星20 mg溶入50 mL的生理盐水中，并通过已消毒的导尿管灌注入膀胱内。化疗药物灌注入膀胱后，每15 min要求患者更换一次体位，分别保持左侧位、右侧位和仰俯位，以保证化疗药物能充分接触膀胱内不同部位的肿瘤[3]，每次灌注化疗要保证药物在膀胱内保留2 h以上，1次/周，每周行B超和膀胱镜检查，当B超和膀胱镜检查结果显示肿瘤明显减小或分期分级降低时，可即刻行TURBT术，但患者至少接受2次术前灌注化疗，对照组患者术前不进行膀胱灌注化疗；两组患者均行常规的TURBT术，术后12 h内行膀胱灌注化疗，观察组患者化疗药物剂量与术前剂量保持不变，对照组患者可将剂量适量加大，具体使用剂量根据临床情况决定，卡铂的灌注剂量为0.2～0.4 mg，丝裂霉素为20～40 mg，吡柔比星为20～40 mg，其他注意事项和方法同观察组术前膀胱灌注化疗，术后灌注化疗1次/周，连续化疗8次后，将化疗间隔时间更改为1次/月[4]，连续化疗8次。

1.4 观察指标 观察两组患者术前血液学指标及肝肾功能指标，判断术前化疗的毒副作用是否会延误观察组患者手术实施；随访3年，观察两组患者术后并发症发生率、毒副反应发生率、复发率及尿液中肿瘤标志物水平[5]，尿液中肿瘤标志物包括核基质蛋白-22(NMP22)、透明质酸(HA)、透明质酸酶(HAase)、尿膀胱癌抗原(UBC)、尿β2微球蛋白(β2-MG)及膀胱肿瘤抗原(BTA)，其中NMP22、UBC、BTA采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，HA和HAase活性采用ELISA-like法检测[6]，检测方法按试剂盒说明书操作。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前血液学及肝肾功能指标比较 见表1。由表1可见，观察组血液学指标与肝肾功能指标与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，术前化疗对患者手术实施无显著影响。

表1 术前血液学及肝肾功能指标比较

2.2 两组并发症及毒副反应比较 见表2。由表2可见，观察组术后并发症发生率及术后化疗毒副反应发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组生存率比较 观察组中共获得41例患者的完整随访资料，对照组中共获得27例患者的完整随访资料，观察组和对照组1年复发率分别为17.1%(7/41)和18.5%(5/27)，两组差异无统计学意义(P>0.05)；观察组和对照组3年复发率分别为24.4%(10/41)和48.1%(13/27)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组尿液中肿瘤标志物水平比较见表3，由表3可见，观察组尿液中各项肿瘤标志物含量均显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组并发症及毒副反应比较(例,%)

表3 两组尿液中肿瘤标志物含量比较

3 讨论

TURBT术已成为治疗浅表性膀胱肿瘤的金标准[7]，为预防术后复发和肿瘤远处转移，术后还给予辅助化疗措施，通常于术后当天进行膀胱内灌注化疗[8]，但具体化疗时间和药物，目前尚无统一标准，国内外许多研究资料显示，以铂类药物为基础的化疗方案能大大降低术后复发率，为此许多临床医生选择铂类作为术后辅助化疗的药物，但随着人们对医疗技术要求的进一步提高，如何更进一步降低术后复发，成为学界研究的热点[9]。上世纪80年代，sKarin等首次提出了新辅助化疗的概念，新辅助化疗是指在恶性肿瘤患者行手术治疗之前，给予相应的全身或局部化疗，能提高治疗效果和改善预后，该疗法经过多年的临床实践，显示出较好的临床疗效[10]。

本研究结果显示，采用新辅助化疗的观察组患者，术前化疗对患者的血液学指标及肝肾功能无明显影响，因此不会影响患者身体机能，从而延误手术治疗的实施，且术前化疗不会增加手术风险和不良反应发生率；随访3年，两组患者1年复发率差异无统计学意义，而3年复发率则相差较大，同时尿液中肿瘤标志物水平也存在较大差异，说明新辅助化疗能显著改善患者预后，降低术后复发率，这对于浅表性膀胱肿瘤患者而言，具有积极意义。其作用机制为术前化疗能显著降低手术时肿瘤细胞活力，减弱肿瘤细胞通过血液播散，从而减少术中转移和术后并发症的发生，术前化疗能缩小瘤体，减少手术的范围及创伤，同时术前肿瘤血管完整，化疗药物从而具有良好的和高限度的杀伤作用[11]；术前化疗还是体内最好的药物敏感性试验，以避免抗药性产生。

综上所述，新辅助化疗能显著降低术后复发率，但对于术后并发症及毒副反应发生率无明显影响，具有重要的临床应用价值。

参考文献：

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