普伐他汀的多效性研究进展

刘海霞，李全斌

0 引言

HMG-CoA还原酶是各种因素对胆固醇合成的调节点,也是胆固醇生物合成初期阶段的关键酶[1]。普伐他汀(Pravastatin,PV)是美伐他汀的活性代谢物,能可逆地抑制HMG-CoA还原酶的活性,是HMG-CoA还原酶强力和高度专一性的竞争性抑制药。该药既可降低胆固醇,还因其抑制甲羟戊酸途径,从而影响细胞内信号转导等而产生多效性作用。本文将近年来国内外有关PV多效性的研究作简要综述。

1 用于糖代谢性疾病的治疗

Araki等[2]的实验结果表明,PV可预防饮食诱导的肥胖症和糖尿病小鼠,这种作用可能通过增加氧耗和减少呼吸商(RQ)所介导,这些结果为PV治疗代谢综合征(MS)提供了实验依据；PV可明显改善糖耐量受损(IGT)合并MS患者的胰岛素抵抗,显著降低抵抗素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素6(IL-6)的浓度,改善血管炎症反应[3]。

Baker等[4]对他汀类药物16项试验进行荟萃分析,并分别用不同的方法来评估胰岛素敏感性,如正常血糖钳夹、微小模型、空腹静脉葡萄糖耐量试验、胰岛素抑制试验、定量胰岛素敏感性检测指数、稳态模型评估(HOMA)或松田指数等,其中,PV对胰岛素敏感性明显改善；Koh等[5]荟萃分析了24个他汀类药物试验中糖尿病患者和非糖尿病患者胰岛素敏感性以及相关因素(如脂联素)的改变。与Baker分析的结果类似,Koh的荟萃分析包含了PV相关试验,结果显示，PV增加冠心病患者和IGT患者的胰岛素敏感性和脂联素分泌,甚至对高胆固醇血症无症状患者也有相同作用[6]。

有研究显示,PV和奥美沙坦的联合用药有助于组织对葡萄糖的摄取,改善葡萄糖耐受性,这种效应可能是通过抑制氧化应激,增加胰岛素的敏感性介导的[7]。

2 保护肾脏

他汀类药物具有独立于调脂作用以外的保护肾脏作用,对肾血管床有良好的血流动力学效应,能对肾组织直接产生抗炎、抗氧化作用,改善内皮依赖性血管舒张作用，从而增加肾脏的血流量[8]；PV可改善肾功能和结构,这一作用可能是通过抑制肾髓质内皮素-1(ET-1)的表达来实现[9],而ET-1参与了肾损害的发病机制,肾内皮素系统在醋酸去氧皮质酮诱导的高血压大鼠肾功能和结构的改变中发挥重要作用。

PV预先给药可预防顺铂诱导的肾毒性,表现出显著的保护作用,实验结果显示[10]：血清肌酐(CRE)和尿素氮(BUN)下降,并改善顺铂引起的肾脏的病理损伤,PV的这种作用可能通过抑制氧化和亚硝化应激产生的保护作用；造影剂肾病(CIN)会增加心血管疾病的发病率和死亡率,PV可以预防CIN患者的肾功能不全,这一作用优于辛伐他汀的防治效果[11-12],但最佳的他汀类药物种类和剂量都尚未可知。

PV能够显著下调高糖培养肾小球系膜细胞P38促分裂原活化蛋白激酶信号通路的活化[13],进而减少胞外基质合成,达到对糖尿病肾病的治疗作用,这种机制也参与了顺铂致肾脏病理损伤的保护过程。

3 治疗女性复发性流产和胎儿宫内发育迟缓

抗磷脂抗体综合征(APS)的孕妇出现的流产归因于胎盘血管血栓形成。然而,实验表明,炎症在胎儿伤害中起着重要的作用,在用抗磷脂抗体处理的小鼠所介导的炎症和胎儿损伤中,组织因子(TF)是凝血级联的主要细胞活化剂；此外,嗜中性粒细胞表达蛋白酶激活受体-2(PAR-2)在抗磷脂抗体诱导的胎儿损伤的发病机制中起重要作用。TF通过PAR-2介导的信号激活中性粒细胞和胎儿流产的抗磷脂综合征,PV通过下调TF和中性粒细胞PAR-2的表达,从而防止流产[14]。流产和胎儿宫内发育迟缓(IUGR)是严重的妊娠并发症,胎盘和胎儿损伤的原因和介质的机制不明。Redecha等采用与人类习惯性流产和胎儿生长受限的特征一致的反复自然流产(DBA/2-mated CBA/J小鼠)的小鼠模型,结果显示,PV能改善胎盘血流量,防止胎盘氧化应激,这种作用在单核细胞和滋养层细胞通过下调TF的表达,防止胎盘损伤和保护怀孕的DBA/2-mated CBA/J小鼠来实现[15]。研究表明：TF是在胎儿死亡和生长受限的重要介质,而他汀类药物可能治疗女性复发性流产和胎儿宫内发育迟缓。

APS与复发性流产和晚期妊娠并发症(如先兆子痫)相关,但Odiari等体外研究结果表明：PV可能无法有效地预防妊娠并发症,APS体内发病机制可能更复杂,还需要更多的研究,以确定PV对人类APS所致妊娠并发症的影响[16]。

4 先兆子痫

先兆子痫是妊高症的特殊表现,尽管目前可选择的治疗方法有限,最近的研究表明,PV可改善血管血流分布,降低先兆子痫血压[17],这种作用与PV减弱氧化应激,降低因胎盘缺血引起的高血压的平均动脉压(MAP)有关,但可能对孕期循环血管存在负面影响,这种影响还有待于进一步研究。

他汀类药物发挥对心血管系统的多效性作用,部分是通过增加NO的生物利用度来完成的,PV可在体内外激活 AMP活化蛋白激酶(AMPK),磷酸化导致eNOS活化[18]。

5 其他

PV可以降低复发性尿路感染的发生[19]；作为辅助治疗利什曼病的药物,PV具有强大的免疫调节作用和低毒性[20]；可防止或减少辐射引起的皮肤损伤[21]。小鼠热板试验结果显示，PV有镇痛作用[22],镇痛作用有氮能系统参与,阿片系统也部分参与；对汞诱导的细胞损伤有保护作用[23]；冠状动脉搭桥术前应用PV治疗，可减少术后房颤的发生[24]；防止小鼠耳蜗噪声性听力损伤[25]；神经保护作用[26-27],可能有助于降低认知功能障碍和AD患者的脑损伤,改善大鼠颅脑损伤后血液流变学参数。

综上所述,PV作用的多效性是多方面的,其多效性在临床上的应用有限,大多处于动物实验阶段,在患者体内的药理学作用有待于进一步研究,随着实验研究的深入和临床数据的搜集整理,PV多效性机制的逐渐阐明,其具有很好的临床应用前景。

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