米力农对老年缺血性心力衰竭患者硫化氢及同型半胱氨酸的影响

常国江，刘 涛，刘志成，章以杰，林 俊，田苗苗，宋晓丽

0 引言

缺血性心脏病是心血管内科的常见疾病之一，发展到后期可能诱发心肌梗死、心力衰竭等，其机制是心肌损伤、心肌细胞凋亡、细胞外基质及其组成变化，最后导致心室重构。研究显示，内源性硫化氢(H2S)对老年缺血性心力衰竭患者发挥着积极的心血管保护作用,而外源性H2S可改善心力衰竭大鼠心功能及心脏结构[1-2]。另有研究显示，同型半胱氨酸(HCY)可能导致内皮细胞损伤，抑制血管内皮细胞合成和降解NO,从而影响心脏舒张功能[3]。另有研究显示，HCY与H2S共处于体内同一代谢体系中，两者在体内代谢中的平衡关系是机体心血管功能稳态调节的重要基础之一[4]。米力农是一种非洋地黄类的正性肌力药物，具有增强心肌收缩力、舒张支气管和血管的作用。小剂量短期使用米力农能显著改善慢性肺心病患者心脏的左室射血功能。本研究应用米力农治疗老年缺血性心力衰竭患者，探讨其对血浆H2S及HCY的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获医院医学伦理评审委员会批准，所有患者或家属签署知情同意书。选择2013年1-11月于我院住院确诊(参照IHF诊断标准[5])的老年冠状动脉性心脏病心力衰竭患者100例,年龄60～80岁,性别不限，体重60～90 kg，NYHA Ⅲ～Ⅳ级。采用随机、双盲、对照法，将其随机分为对照组(C组)和米力农组(D组)，每组50例。米力农组在积极抗感染、纠正电解质紊乱的同时，采用硝酸酯、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、强心剂、降脂药、抗凝药、抗血小板聚集药物等常规治疗的基础上给予米力农注射液(山东新时代药业有限公司，国药准字：H20070251，规格：5 mg/支)10 mg/d，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉输液泵以0.4～0.6 μg/(kg·min)速度泵入，连续泵入5 d。对照组在常规治疗基础上泵入等量的生理盐水。排除标准：3个月内的心肌梗死、风湿性心脏病、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、严重肝肾功能不全、脑血管意外、高血压和糖尿病患者。

1.2 观察指标 记录患者一般情况。于治疗前(T1)、治疗后3 d(T2)、治疗后5 d(T3)采集空腹肘静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血浆及血清，Ep管密封后-70 ℃保存待用。采用去蛋白法测定血浆H2S浓度[6]，荧光偏振免疫分析法测定血清HCY浓度，美国GEVivid7型彩色多普勒三维超声显像仪测量患者左室射血分数(LVEF)。

2 结果

2.1 两组一般情况比较 两组一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 两组疗效比较 与C组比较，D组T2、T3时H2S浓度升高、HCY的浓度降低及LVEF升高(P<0.05)，与T1比较，T2、T3时H2S浓度升高、HCY的浓度降低及LVEF升高(P<0.05)，与T2比较，T3时H2S浓度升高、HCY的浓度降低及LVEF升高(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者H2S、HCY及LVEF的比较

3 讨论

米力农是磷酸二酯酶抑制剂，属于非洋地黄和非儿茶酚胺类的正性肌力药，在体内主要通过选择性抑制磷酸二酯酶来抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联，影响钙离子的内流增加，从而改善患者的心肌耗氧量，减轻心脏的前后负荷，加强心肌收缩力，使心脏的每分及每搏排出量等均增加，增强心脏指数，起到改善心力衰竭的目的[7-9]。但是，研究发现，若长期采用米力农治疗心力衰竭，也会增加患者死亡几率[10]。所以本研究采用小剂量米力农[11]。本研究显示，米力农组患者治疗后3 d和5 d的LVEF高于对照组，且与治疗前比较，米力农患者治疗后3 d和5 d LVEF提高，提示应用小剂量米力农可增强缺血性心力衰竭患者的心肌收缩力。

H2S是新近发现的第三类气体信号分子,与一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)共同组成气体信号分子家族。内源性H2S是一种新型的神经调节因子和信号传递因子,具有分子小、自由通过胞膜、作用可以不依赖于与之对应的膜受体等特性[12]。在不同的老鼠心肌损伤模型中，H2S具有心肌保护功能，H2S干预能减少心肌梗死所诱发的心力衰竭的死亡率，表明H2S对心血管疾病所致的心力衰竭有治疗和预防作用[13]。本研究结果显示，米力农组患者治疗后的血浆H2S浓度较对照组升高，且治疗后5 d较治疗后3 d浓度升高。提示米力农治疗通过干预H2S水平，改善心功能。其作用机制可能是：米力农作为NO的供体，使血浆内NO浓度升高，而NO能够增加cGMP依赖的蛋白激酶的活性，后者作用于CSE而使之活性增加，同时，NO还可直接提高血管平滑肌细胞CSE的转录水平[14]，导致血浆内H2S浓度升高，改善心肌线粒体损伤，如肿胀、嵴的断裂等，明显减少心肌细胞的凋亡,阻止心衰的进一步发展[15]。

HCY是蛋氨酸去甲基后形成的一种含硫基的氨基酸。研究发现，HCY水平升高所造成的影响更多的是在细胞外基质，增加基质金属蛋白酶活性，导致心肌肥大和心肌组织损伤，加剧心肌纤维化，导致左心室重构，最终造成心力衰竭和增加心衰患者的心血管事件危险。其机制如下：①造成内皮损伤和功能异常。Hansrani等[16]通过动物实验发现HCY可抑制一氧化氮合成酶，从而使内皮依赖性血管扩张作用受损。②参与炎症反应。Ji等[17]研究表明，HCY能通过释放炎性介质增加细胞内氧自由基的产生，并减少NO的水平，诱导内质网产生应激，引起细胞溶质Ca2+浓度升高和程序性细胞死亡，从而导致心肌细胞凋亡。③诱导平滑肌细胞增殖。Rasmussen等[18]报道，HCY可促进人主动脉平滑肌细胞增殖。而且妨碍血管扩张和血流量的增加，影响冠状动脉的舒缩功能，降低心肌供血。④致血栓作用。HCY促进血栓调节因子的表达，从而促进血小板聚集与黏附,增加了血栓形成的危险，这些均为导致心室重塑的病理基础。本研究结果显示，米力农组患者治疗后较对照组的HCY浓度降低，且米力农组患者治疗后5 d较3 d降低。提示米力农治疗通过降低HCY水平，改善心功能。

综上所述，米力农可改善老年缺血性心力衰竭患者心脏功能，其机制可能与升高血浆H2S浓度及降低HCY浓度有关，其是否通过其他机制改善患者心脏功能还需要进一步研究。

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