不同给药方法预防及减少舒芬太尼诱发咳嗽反射效果比较

王羿鸥，王品莹，王 俊*

0 引言

舒芬太尼(Sufentanil)是一种人工合成的强效麻醉性镇痛药物[1]，是芬太尼(Fentanyl)N-4位取代的衍生物，特异性激动μ阿片受体，属苯基哌啶类药物，其化学结构和药理作用于1976年首次报道[2]。其镇痛效价为芬太尼的5～10倍，具有镇痛作用强、起效快、可控性好、持续输注半衰期短、长期输注无蓄积、对血流动力学影响小、组胺释放作用较弱等特点[3-5]。舒芬太尼静脉麻醉时患者循环功能更为稳定，抑制应激反应的效果优于芬太尼[6-7]。但在临床使用中发现，静脉推注阿片类药物会导致患者发生咳嗽反射。舒芬太尼作为芬太尼的衍生物，同样会诱发与芬太尼相似的咳嗽反应并发症[1]。咳嗽剧烈可导致颅内压、眼内压、胸内压及腹腔内压力升高，导致血流动力学的剧烈波动，这对一些特殊患者如伴有颅内压升高、开放性眼外伤、动脉瘤、气胸及气道高反应性疾病等的患者十分不利。因此，预防舒芬太尼诱发咳嗽的发生尤为重要。减少舒芬太尼诱发的咳嗽反应，对提高患者麻醉安全具有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年11月至2014年1月在中国医科大学附属第一医院拟全麻下择期行外科手术患者128例，其中男37例，女91例；年龄18～65岁。入选标准：美国麻醉医师协会ASA分级Ⅰ～Ⅱ级，术前肝、肾功能正常，无家族遗传病史，无循环、呼吸、内分泌、神经系统疾患。记录患者年龄、性别、体重、BMI等各项基础指标，入选患者在年龄、性别、BMI、ASA分级等方面均衡可比。排除标准：BMI>28 kg/m2；对全麻药物过敏；对阿片类药物依赖；有长期吸烟史；机体自身病变(如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等)；心血管系统疾病，颅内压增高，肝、肾功能不全；近期服用过血管紧张素转换酶抑制剂、支气管扩张剂、类固醇激素类药物。

1.2 方法 经本院医学伦理委员会批准，入选者签署书面知情同意书。采用随机分组方法，将入选患者分为6组，各组患者年龄、性别、BMI差异均无统计学意义(P>0.05)，资料具有可比性。A组(22例，男8例、女14例)：利多卡因1 mg/kg静注；B组(20例，男1例、女19例)：地塞米松10 mg静注；C组(21例，男9例、女12例)：氟比洛芬酯1 mg/kg静注；D组(21例，男4例、女17例)：右美托咪定1 μg/kg，10 min泵注；E组(22例，男6例、女16例)：舒芬太尼缓慢推注(0.4 μg/kg于30 s推注)；F组(22例，男9例、女13例)：舒芬太尼正常推注(干预措施为推注等剂量生理盐水)。患者进入手术室之后，取平卧位，开放上肢静脉通路，监测心电图、脉搏血氧饱和度、无创血压，给予面罩吸氧2 L/min，记录入室后收缩压、舒张压、心率、脉搏血氧饱和度等生命体征各项指标。不予麻醉前用药。按不同分组，分别给予：静脉注射利多卡因1 mg/kg(A组)；静脉注射地塞米松10 mg(B组)；静脉注射氟比洛芬酯1 mg/kg(C组)；静脉泵注10 min右美托咪定1 μg/kg(D组)；静脉注射等剂量盐水(F组)；不予任何干预措施(E组)。记录生命体征各项指标。A、B、C、D、F组分别于用药后1、5、15 min及即刻给予舒芬太尼(0.4 μg/kg)推注，2 s内推注完毕；E组给予舒芬太尼(0.4 μg/kg)缓慢推注，30 s内推注完毕。记录各组于静注舒芬太尼后1 min内生命体征各项指标。观察舒芬太尼推注1 min内患者咳嗽例数以及咳嗽发生的严重程度[1，8]：无咳嗽(0次)，轻度咳嗽(1～2次)，中度咳嗽(3～4次)，重度咳嗽(≥5次)。继续正常麻醉诱导，给予依托咪酯0.2～0.3 mg/kg、罗库溴铵1 mg/kg静脉推注。面罩通气3 min后行气管插管，妥善固定，设置潮气量8 mL/kg，呼吸频率12次/min，吸呼比1∶2。记录有无局麻药毒性反应、严重呼吸抑制、胸壁强直、恶心呕吐、嗜睡等不良反应情况。

1.3 统计学处理 所有数据采用SPSS 18.0统计软件处理，多组计量资料总的比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验(LSD法)；同一组内入室与干预后指标的比较采用配对t检验。多组等级资料差异检验采用非参数Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Mann-Whitney非参数检验；计数资料比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

六组患者入室收缩压、舒张压差异均无统计学意义(P>0.05)，但干预后六组收缩压、舒张压差异有统计学意义(P<0.05)，D组(右美托咪定)干预后血压较入室血压显著降低。六组入室心率差异无统计学意义，干预后D组(右美托咪定)的心率显著低于其他五组，且D组(右美托咪定)干预后心率显著低于入室心率。这符合给予右美托咪定后降血压心率的特点。见表1。

表1 各组入室与干预后血压、心率比较

六组患者咳嗽发生率的差异无统计学意义(χ2= 4.355，P=0.500)，但从趋势上来看，E组(舒芬太尼缓慢推注)发生率9.1%，比其他各组(28.6%～31.8%)略低，这可能是因为样本量太小，无法得出统计学意义。见表2。

表2 各组咳嗽发生率比较(例)

六组咳嗽严重程度比较差异有统计学意义(P<0.05)，E组(舒芬太尼缓慢推注)的咳嗽严重程度与其他各组相比差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。这说明与其他给药方法相比，舒芬太尼缓慢推注可抑制或减轻舒芬太尼咳嗽严重程度，使舒芬太尼引起的咳嗽反射严重程度最轻。

表3 各组咳嗽程度(例)

3 讨论

有关舒芬太尼诱发咳嗽反射的机制尚未完全清楚，目前静脉注射阿片类药物诱发咳嗽反应主要存在以下几种假说[8-10]：①芬太尼抑制中枢交感神经兴奋的传出，导致迷走神经张力的增加，引起反射性支气管收缩导致咳嗽；②芬太尼通过激活气管、支气管和肺泡壁上的阿片受体，触发气道平滑肌收缩，然后激活快速调节肺牵张感受器(Rapidly adapting receptors，RARS)，引起气管和支气管壁变形诱发咳嗽；③芬太尼激活接头前μ受体，随后激活突触前感觉C纤维释放神经肽，可导致支气管收缩诱发咳嗽,芬太尼也可能引起肌肉僵直，导致声带突然内收诱发咳嗽发生；④肺组织的肥大细胞受到刺激后可释放组胺，组胺通过直接刺激J感受器或间接引起支气管收缩而引发咳嗽；⑤与脑内和脊髓内存在阿片受体有关，脑内不同部位阿片受体可能与麻醉性镇痛药强度和不良反应的差异有关。

关于利多卡因抑制咳嗽反射的机制：静脉注射利多卡因抑制咳嗽反应的机制可能与其能够抑制咳嗽反射、抑制延髓的咳嗽中枢及抑制脑干功能相关，也可能与其麻痹气管内和咽喉部的外周性咳嗽受体有关，但对咳嗽的严重程度并没有明显影响。Pandey等[9]在给予芬太尼前1 min预先静脉注射利多卡因1.5 mg/kg，与对照组相比，咳嗽的发生率从34.22%降至13.14%，但对咳嗽强度无明显影响。因复苏安全的除颤推荐剂量为1.0 ～ 1.5 mg/kg[11]，静脉给予利多卡因1 mg/kg时，中毒症状的发生率低，心率变化较平稳，为临床预防咳嗽反射的理想剂量。故本研究选择应用1 mg/kg的利多卡因。

关于地塞米松抑制咳嗽反射的发生机制：地塞米松是一种肥大细胞稳定剂，可减少静脉注射芬太尼后气道的肥大细胞对组胺的释放；同时，地塞米松亦可抑制激肽介导的气道黏膜变形以及气管、支气管收缩，推测地塞米松可通过抑制速激酶介导的气道高反应性，而不是通过乙酰胆碱直接介导的呼吸道支气管收缩来抑制芬太尼诱发咳嗽[12]，其具体机制仍需进一步研究验证。Lin等[13]对80例ASAⅠ ～ Ⅱ级患者研究显示，注射芬太尼(体重40 ～ 69 kg：100 μg；体重70 ～ 90 kg：150 μg)前5 min给予地塞米松10 mg，芬太尼诱发咳嗽的发生率由对照组的21.3%下降到6.3%。舒芬太尼注射前5 min静脉注射地塞米松10 mg可减少咳嗽的发生率，是理想的麻醉诱导前用药。

关于右美托咪定抑制咳嗽反射的机制：右美托咪定具有镇静、镇痛、抗交感、抑制应激反应、减少麻醉药和阿片类药物用量及抗寒战的作用，在麻醉诱导前使用，可抗焦虑、维持血流动力学平稳，并且无明显的呼吸抑制作用[14]。右美托咪定临床常用剂量为0.5 ～ 1.0 μg/kg，输注时间不少于10 min[15]。由于右美托咪定抑制芬太尼的咳嗽反射呈剂量依赖性的方式，当剂量增大至1 μg/kg时，咳嗽发生率和严重程度最低，所以本研究选用1 μg/kg剂量。但由于应用此剂量的不良反应发生率亦较高，故给药时要随时密切观察患者生命体征，严格注意其低心率和低血压的作用。

氟比洛芬酯抑制咳嗽反射的机制：陈鸿飞等[16]研究显示，氟比洛芬酯可抑制全身麻醉诱导期间芬太尼诱发的咳嗽反应。这表明氟比洛芬酯不仅镇痛效果与芬太尼具有协同效应，而且在全麻诱导前给予，能够抑制咳嗽发射的发生。但氟比洛芬酯抑制芬太尼诱发引起的咳嗽反应机制尚不清楚，需要进一步研究。

舒芬太尼30 s缓慢推注抑制咳嗽反射的机制：Yu等[17]报道，通过缓慢静脉注射芬太尼可明显减少咳嗽发生率。根据药代动力学的特点，延长芬太尼的注射时间，使血液中的枸橼酸和芬太尼得到稀释，与快速注射比较，其血药浓度的峰值较低，难以刺激肺化学感受器，不会引起组胺和激肽快速释放，从而在根本上避免气管和支气管收缩或痉挛、变异而引起咳嗽，故咳嗽发生率较低。Lin等[18]研究亦证实，通过外周静脉注射等量芬太尼，如果注射时间在2 s之内，18%的患者会发生咳嗽反应；如果注射时间在15 s之内，8%的患者会发生咳嗽反应；如果注射时间在30 s之内，1.8%的患者会发生咳嗽反应。据推算，芬太尼推注时间每增加1 s，呛咳的危险性约减少5.8%。麻醉诱导时，静脉缓慢推注芬太尼，还能明显减少芬太尼所致的咳嗽反射等不良反应，即使加大芬太尼的注射剂量，也不能增加其发生率。此外，有研究显示，芬太尼咳嗽反射的发生可能与用药后其在体内的循环时间相关。可用临床上的臂-脑循环时间或心输出量来表示。通过延长给药时间，基本上可以抑制芬太尼诱发的咳嗽反射。

本研究显示，虽然6组患者咳嗽发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，但E组(舒芬太尼缓慢推注)发生率(9.1%)略低于其他各组(28.6%～JP31.8%)。这可能是由于样本量小，导致统计学计算时未能得到差异性结果。E组(舒芬太尼缓慢推注)的咳嗽严重程度明显轻于其他各组，差异有统计学意义(P<0.05)。表明在正常的生理状态下，缓慢推注舒芬太尼可抑制其引起的咳嗽反射，可能降低咳嗽反射的发生率(P>0.05)，减轻咳嗽的严重程度(P<0.05)。

综上所述，减慢舒芬太尼的推注时间，可能减轻舒芬太尼引起的咳嗽反应发生率，使其引起咳嗽反射的严重程度明显减轻，这种方法安全可行而有效，而且不增加成本，值得临床推广。

参考文献：

[1] Agarwal A，Gautam S，Nath SS，et al.Comparison of the incidence and severity of cough induced by sufentanil and fentanyl：a prospective，randomized，double-blind study [J].Anaesthesia，2007，62：1230-1232.

[2] Niemegeers CJ，Schellekens KH，Van Becer WF，et al.Sufentanil，a very potent and extremely safe intravenous morphine-like compoundin mice，rats and dogs [J].Arzneimittelforschung，1976，26(8)：1551-1556.

[3] 徐雪,董秋月,贾建丽,等.不同血浆靶控浓度舒芬太尼清醒气管插管对血流动力学和镇静深度的影响[J].实用医学杂志,2013,29(14):2312-2314.

[4] Bailey JM，Schwieger IM，Hug CC Jr.Evaluation of sufentanil analgesia obtained by a computer-controlled infusion for cardiac-surgery [J].Anesth Analg，1993，76(2)：247-252.

[5] 屠秀菊,杨建兵,熊卫民.舒芬太尼在妇科手术中镇静的临床观察[J].中国医师杂志,2012,14(5):709-710.

[6] Zhang ZY，Zhang HL，Chen JH.Comparison of recovery phase of balanced anesthesia with sufentail and fentanyl [J].Western Medicine，2010，22：1262-1263.

[7] Thomson IR，Harding G，Hudson RJ.A comparison of fentanyl and sufentanil in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery [J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2000，14(6)：652-656.

[8] Agarwal A，Azim A，Ambesh S，et al.Salbutamol，beclomethasone or sodium chromoglycate suppress coughing induced by iv fentanyl [J].Can J Anaesrh，2003，50(3)：297-300.

[9] Pandey CK，Raza M，Ranjan R，et al.Intravenous lidocaine suppresses fentanyl-induced coughing：a double blind，prospective，randomized placebo controlled study [J].Anesth Analg，2004，99(6)：1696-1698.

[10]Karlsson JA，Lanner AS，Persson CG.Airway opioid receptors mediate inhibition of cough and reflex bronchoconstriction in guinea pigs [J].J Pharmacol Exp Ther，1990，252(2)：863-868.

[11]Lin CS，Sun WZ，Chan WH，et al.Intravenous lidocaine and ephedrine，but not propofol，suppress fentanyl-induced cough [J].Can J Anesth，2004，51(7)：654-659.

[12]Tournoy KG，De Swert KO，Leclere PG，et al.Modulatory role of tachykinin NK1 receptor in cholinergic contraction of mouse trachea [J].Eur Respir J，2003，21(1)：3-10.

[13]Lin JA，Chen FC，Lee MS，et al.Intravenous dexamethasone pretreatment reduces fentanyl-induced cough [J].J Formos Med Assoc，2007，106(8)：649-655.

[14]Scheinin B，Lindgren L，Randell T，et al.Dexmedetomidine attenuates sympathoadrenal responses to tracheal intuhation and reduces the need for thiopentone and preoperative fentanyl [J].Br J Anaesth，1992，68(2)：126-131.

[15]Ai Q，Hu Y，Wang Y，et al.Pentazocine pretreatment suppresses fentanyl-induced cough [J].Pharmacol Rep，2010，62(4)：747-750.

[16]陈宏飞，何龙，朱炎，等.静注氟比洛芬酯对全身麻醉诱导中芬太尼诱发咳嗽的影响[J].河南医学研究，2013，22(1)：40-42.

[17]Yu H，Yang XY，Zhang X，et al.The effect of dilution and prolonged injection time on fentanyl-induced coughing [J].Anaesthesia，2007，62(9)：919-922.

[18]Lin JA，Yeh CC，Lee MS，et al.Prolonged injection time and light smoking decrease the incidence of fentanyl-induced cough [J].Anesth Analg，2005，101(3)：670-674.