59例抗真菌药物不良反应分析

梁 培，张海霞

0 引言

近年来，由于真菌感染的发病率逐年增加，抗真菌药物的临床应用也越来越广泛。多数抗真菌药的特异性不强，作用于真菌的同时也易对宿主细胞产生毒性作用，不良反应已成为限制抗真菌药在临床应用的重要因素[1]。本文对我院2007-2012年的59例抗真菌药物不良反应(ADR)进行统计分析，以供临床用药参考。

1 资料与方法

根据我院2007年1月至2012年12月于药品ADR监测网网上呈报，经江苏省食品药品监督管理局评估认定后，上报国家食品药品监督管理局的ADR中，检索出由抗真菌药物引起的ADR报告59例，按患者年龄、性别、药品种类、ADR累及器官或系统及其临床表现等进行回顾性统计分析。

2 结果

2.1 性别和年龄情况 59例ADR报告中，男33例(55.93%)，女26例(44.07%)，性别差异无统计学意义。患者年龄13～91岁，其中59岁以上年龄段ADR 发生率最高。患者年龄分布情况见表1。

表1 ADR报告年龄段分布情况

2.2 ADR涉及药物统计 59例ADR报告中，共涉及4种抗真菌药，其中吡咯类排在首位，共45例(76.27%)，远高于其他类抗真菌药。引起ADR的药物种类统计见表2。

表2 引起ADR 的药物种类统计(例，%)

2.3 给药途径 59例报告中，43例由静脉给药引起，占72.29%；其次是口服给药途径，16例，占27.71%。

2.4 ADR累及器官或系统及主要临床表现 ADR累及器官或系统主要是皮肤及其附件、肝胆系统、胃肠道系统、神经系统、泌尿系统等。见表3。

表3 ADR累及器官或系统及主要临床表现

注：括号内为具体药品名称及例数；部分病例报告同时累及不同器官系统，故合计例数>59

2.7 ADR转归情况 59例中，痊愈13例(占22.03%)，好转46例(占81.97%)，无死亡病例；对原患疾病影响不明显54例(占91.53%)，病程延长5例(占8.47%)。均采取相应措施，如停药、应用抗过敏药物、对症治疗等。

3 讨论

3.1 从表1可见，我院抗真菌药物导致的59例ADR中，男性多于女性。ADR可发生于任何年龄群组，老年患者比例高，其原因可能与老年患者年龄较大，易并发真菌感染有关。且抗真菌药物的主要代谢、排泄器官是肝、肾，老年人的器官随着年龄增大而逐渐衰退，体内调节能力及免疫系统变差，故发生药物不良反应的机会亦较大[2]。

3.2 静脉给药引起的ADR最多。这与静脉给药是临床抗真菌药最常用的给药途径有关，另外，静脉滴注给药时药物直接进入血液循环，由于输液量大、给药时间长、配伍复杂等原因，加之客观或主观上在输液过程中的失误，均有可能导致不同程度的不良反应事件发生[3]，且由于药物本身及药物杂质也直接进入血液，较易引起ADR。

3.3 吡咯类抗真菌药系羊毛甾醇14α-去甲基化酶抑制剂，分为咪唑类和三唑类，咪唑类代表药物有酮康唑、咪康唑等；三唑类代表药物有氟康唑、伊曲康唑等，系目前临床应用最广的抗真菌药[4]。吡咯类抗真菌药物引起的ADR居首位，这可能与其临床应用最为广泛有关。氟康唑、伊曲康唑等三唑类已成为治疗深部真菌感染的首选药物。两性霉素B抗深部真菌疗效确切，但不良反应发生率高，而两性霉素B脂质体不良反应的发生率明显下降，但仍有肾毒性、低钾血症等不良反应。特比奈芬不良反应发生率约10.5%，最常见的为轻度胃肠道反应，如恶心、呕吐等[5]。卡泊芬净是美国FDA首个批准上市的棘白菌素类抗真菌药，目前已成为抗真菌药的最后一道防线，疗效肯定，不良反应少，但其价格昂贵，限制了其临床应用。

3.4 由表4可知，59例ADR以皮肤及其附件损害和肝损害为主。皮肤及其附件损害的临床表现易于观察、诊断，且不易与其他疾病混淆，因此，ADR较多。英国学者对General Practice Research 数据库中1991-1996年间69 830例20～79岁无肝病史的患者研究后发现，酮康唑导致肝损害的发生率最高(134.1/10万人)，其次是伊曲康唑(10.4/10万人)、特比萘芬(2.5/10万人)[6]。我院三唑类抗真菌药物引起肝损害最多，占81.25%(13/16)。几乎所有的三唑类抗真菌药都有肝脏毒性，临床应重视该类药物的肝损害作用，特别是对肝功能不全者须更加谨慎，应用三唑类药物时应密切监测肝功能[7]。本次调查发现，5例患者的幻听及听觉异常均由伏立康唑引起。Pascual等[8]报道，当血药谷浓度>5.5 μg/mL时，有5例患者(占31%)出现头昏或幻觉，而低于此浓度则未出现该项不良反应。因此，需对服用伏立康唑的患者的精神状态进行观察，有条件的可进行药物浓度监测，杜绝由于血药浓度过高导致此类不良反应的发生。

4 结语

目前，临床应用的抗真菌药物除棘白菌素类外，均作用于真菌细胞膜。真菌属于真核细胞，抗真菌药作用于真菌的同时也易对宿主细胞产生毒性作用。此外，临床抗真菌治疗时往往剂量较大、疗程较长，使得抗真菌药的不良反应较多，毒性较大。临床医生需掌握各类抗真菌药的抗菌谱，如：氟康唑的抗菌谱相对较窄，对曲霉菌等真菌活性很低，易产生耐药性；伏立康唑主要用来治疗侵袭性曲霉菌；卡泊芬净对念珠菌的抗菌作用最强，且对氟康唑、伊曲康唑耐药菌属也能产生明显的抗菌效果等，明确诊断各类真菌病，严格把握用药指征，合理使用抗真菌药物，同时，加强临床疗效的评价和不良反应的监测，避免发生严重的不良反应。

参考文献：

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[2] 王维忠,马莹,禇文静.306 例β-内酰胺类抗菌药物不良反应报告分析[J]. 实用药物与临床,2012,15(5):290-293.

[3] 彭晶玮.静脉给药中的用药监护[J].中国药房,2009,20(8):630-632.

[4] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社,2011:115-116.

[5] 王爱平,李若瑜.特比奈芬、伊曲康唑和氟康唑不良反应和药物相互作用评价[J].中国真菌学杂志,2010,5(1):44-47.

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[7] 余靓平,谢小云,魏文树,等.抗深部真菌感染药物的特性及临床应用[J].中南药学,2012,10(5):380-384.

[8] Pascual A,Calandra T,Bolay S,et al.Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes[J]. Clin Infect Dis,2008,46(2):201.