胰高糖素样多肽1——老年2型糖尿病治疗的新靶点

陈 树

(四川省医学科学院·四川省人民医院老年内分泌科，四川 成都 610072)

肠道内分泌细胞分泌的激素胰高糖素样多肽1(GLP－1)(7－36)也称之为肠促胰岛素释放多肽，从上个世纪30年代发现以来已经知道它是一种胰高糖素原基因编码的激素，经过近80年的研究，已经发现其数量和功能的减少和/或损害参与了糖尿病的发生和发展［1］。围绕提升GLP－1的水平及其受体激动剂的药物已经在临床应用，目前已经作为糖尿病控制血糖治疗的一个重要靶点，同时看到了可喜的临床疗效。

1 GLP－1的来源

GLP－1主要由肠道空肠和回肠的内分泌L细胞所产生，当人体在进食或者含有脂肪、蛋白质分解产物和/或葡萄糖食物进入十二指肠后，就可促使其分泌进入血液。肠道L细胞分泌的GLP－1到达肠毛细血管被吸收而发挥作用，其代谢分解是由内皮细胞的管腔表面表达的DPP－IV(二肽基肽酶)使得N－末端二肽的裂解让其失去活性。因此，平时只有25%的GLP－1分泌有其完整的形式进入门脉循环，通过肝脏再灭活40%的剩余活性GLP－1，最后只有10%－15%到达全身循环和胰腺而发挥其作用［2］。

GLP－1释放入血后可以通过与其受体结合，对各组织器官的生理功能发挥代谢调节的作用。GLP－1受体为G蛋白偶联受体，这些受体主要分布于胰腺及胰岛的β细胞，同时在脑、肾、肺、心脏及大血管等组织中也有广泛分布。当其受体激动后，可以产生各种生理的调节代谢作用。GLP－1也可以通过激活感觉传出神经元的迷走神经结状神经节，通过刺激神经通路反过来又可以激活大脑中的孤束核，由此产生下行冲动从而刺激迷走神经的运动神经元，发送脉冲抑制或刺激外周组织，如胃和胰腺上的受体发挥作用。目前在GLP－1的生物学效应中，研究最主要最深入的还是其降糖及其相关作用［3］。

2 GLP－1对胰岛β、α细胞的作用

当前针对GLP－1研究得更多和较深入的是对胰岛β细胞的作用，研究发现:GLP－1对于葡萄糖刺激的胰岛β细胞胰岛素释放有增强的作用，同时GLP－1还可以增加分泌胰岛素的β细胞数量［4］。目前研究认为GLP－1刺激胰岛素的释放可以通过几种机制来实现，GLP－1作用于GLP－1受体后，激活腺苷酸环化酶并产生环一磷酸腺苷(CAMP)，进一步导致CAMP依赖的第二信使路径的激活，例如PKA途径和Epac途径，这些路径激活后可以产生葡萄糖刺激的胰岛素分泌的短期作用，同时如果有持续的GLP－1受体激活会增加胰岛素的进一步合成以及β细胞增生和新生。这些作用在动物实验和人胰岛β细胞体外培养实验上均得到了证实［5］。动物模型研究显示，GLP－1还具有保护β细胞的作用，它可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量和体积。GLP－1可通过多种机制改善血糖，例如通过促进胰岛β细胞的再生和修复，其增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著［6］。近来的研究还发现，GLP－1对β细胞分泌胰岛素作用的机制还有通过对离子通道的调节作用，主要是ATP敏感的K+通道，电压依赖的Ca2+通道，电压依赖的K+通道以及非选择性的离子通道的调节来发挥其生理调节加强对细胞内能量稳态的应答及胞吐作用［7］。由于该作用的生理性特点使得该作用产生的胰岛素分泌有血糖浓度依赖性的特点，即只有在血糖水平升高的情况下才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时不会使其进一步降低，因此可以避免发生严重低血糖的危险，从而使得在临床上的治疗避免了药物治疗降糖带来的低血糖发作的弊端，所以是一个安全，有效具有生理作用特点的治疗2型糖尿病降糖及调节β细胞功能和机体能量代谢平衡的治疗靶点。同时GLP－1也可以作用于胰岛α细胞，对于α细胞分泌的胰高糖素则有抑制其分泌的作用，血糖升高时可以强烈地抑制胰高血糖素的释放，而血糖降低时则可以增加释放，因而发挥α细胞对血糖稳态调节的功能［8］。

3 GLP－1的其他生物学作用

大量研究证实GLP－1还具有许多其他生物学特性及功能，在人体内具有多重的重要生理作用，例如，GLP－1可以发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用［9～12］。GLP－1也可以通过多种途径降低体重，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，而减少体重增加带来的各种临床不良后果［13］。GLP－1并且作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，从而使人体产生饱胀感和食欲下降，从而减少能量摄入，同时还具有神经保护作用，改善认知与记忆功能［14］。动脉粥样硬化是重要的心血管危险因素，GLP－1通过多种直接或间接途径可以减少粥样斑块形成。如:GLP－1抑制食欲，延缓胃排空，减少脂类、碳水化合物等摄入。非胃排空依赖性地调节肠淋巴流，减少ApoB(载脂蛋白B)－48生成，减少空腹甘油三酯尤其是VLDL(极低密度之蛋白)，减少游离脂肪酸分泌［15］。抑制单核/巨噬细胞的浸润和泡沫细胞化，抑制TNF－α等炎性介质的合成及分泌，GLP－1受体在单核细胞、巨噬细胞上亦有大量表达，GLP－1能减少TNF－α等炎性介质的合成及分泌。减少ROS生成，促进NO分泌，减轻局部炎症，保护内皮细胞，减少主动脉、冠脉平滑肌细胞增生［16］。二肽基肽酶(DPP－4)抑制剂其作用是增加生理性的GLP－1水平，一项评估该药对于多巴酚丁胺负荷试验中冠心病患者的心脏保护作用的研究，纳入了14位需行血运重建以保护左心室功能的冠心病患者，在给予患者100 mg西格列汀或安慰剂后，再使其口服75 g葡萄糖以刺激GLP－1的分泌，分别在静息状态、多巴酚丁胺峰值负荷状态及峰值后30分钟时行多普勒组织成像检测心肌反应显示DPP－4抑制剂对于多巴酚丁胺负荷试验中冠心病患者的心脏起到了保护作用［17］。以上的作用都可以在生理代谢下起到保护血管内皮和减少血管硬化及病损的作用。

4 GLP－1与2型糖尿病的关系

1986年，Nauck等发现，正常人在进餐后GLP－1开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动，而2型糖尿病患者肠促胰素作用则明显减退，由于其“肠促胰素效应”受损，临床会表现出进餐后GLP－1浓度升高幅度较正常人有所减小，但GLP－1本身促进胰岛素分泌以及降血糖的作用能力并无明显受损，提示肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一［18］。2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷:①胰腺分泌胰岛素不足导致胰岛素缺乏;②肝糖输出增加;③外周组织(包括肌肉和脂肪)和肝脏胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少)。其病理机制主要源于两种胰岛细胞功能缺陷，β细胞生成的胰岛素促进葡萄糖进入组织.进行能量代谢及合成，而在2型糖尿病患者中β细胞数量显著减少，再加上β细胞功能衰竭导致胰岛素缺乏，最终导致高血糖。α细胞产生胰高糖素，胰高糖素水平升高促使肝糖输出增加，在2型糖尿病患者中，胰高糖素增加以及胰岛素分泌减少促进肝糖输出，导致临床患者发生高血糖［19］。大量研究进一步证实，2型糖尿病患者胰岛β细胞凋亡增加、数量减少、功能失调，导致胰岛素分泌减少。而α细胞分泌的胰高糖素水平却较β细胞生成胰岛素比值有明显的异常，表现在β细胞生成胰岛素明显降低，α细胞分泌的胰高糖素水平在2型糖尿病早期明显增高，在2型糖尿病的后期其衰竭水平也较β细胞的衰竭水平更慢，使得其血糖水平更易增高［20，21］。对于2型糖尿病胰岛功能损伤双激素作用紊乱对血糖的影响，其α细胞功能紊乱也认为是2型糖尿病患病的病因之一［22］。

5 GLP－1在临床的应用

2型糖尿病最主要的代谢缺陷是胰岛素抵抗和胰岛功能受损。胰岛功能受损表现为α细胞和β细胞对葡萄糖的敏感性下降，以及β细胞数目随时间进行性减少。另一个可能的因素是葡萄糖从胃肠道过度地流入，这些问题可以采用具有明确的作用机制的降糖药物解决部分血糖的增高。α－糖苷酶抑制剂通过延迟肠道对碳水化合物的吸收减缓葡萄糖的输入，从而控制过量的餐后血糖。噻唑烷二酮(TZDs)通过提高肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性，从而增加胰岛素介导的葡萄糖利用。二甲双胍主要通过减少肝糖异生降低血糖水平。磺脲类通过关闭β细胞ATP－敏感的K+通道的作用，增加胰岛素的释放，然而体外研究显示磺脲类的作用不是葡萄糖依赖性的。格列奈类作用与磺脲类似，但它的半衰期短，因此只会对胰岛素分泌产生短暂的类似刺激，作用类似于餐后胰岛素的早期释放作用。在人体内这些作用特征有可能导致低血糖，因而带来临床治疗的副作用［23］。GLP－1在2型糖尿病治疗中除了能够发挥降低血糖的作用外，还具有降低体重、有效避免严重低血糖发作、心血管保护等独特优势，因而受到医学界的广泛关注并将其作用的特点引入进临床。它的作用特点已经证实可以针对2型糖尿病患者的病变进行治疗，由于是葡萄糖浓度依赖的降糖药因而安全和有效，同时其作用机制针对目前的治疗方案无法解决α细胞功能的紊乱(胰高血糖素水平增高)或β细胞数量减少的病损有其作用，因而受到医学界地广泛关注并被作为2型糖尿病药物治疗的新靶点应用于临床。

由于GLP－1(7－36)多肽在血中会很快被二基肽酶所分解失效，所以根据肠促胰素独特的作用机制，人类已经研制出针对GLP－1的作用加强的两种治疗2型糖尿病的方案:一是开发GLP－1类似物，让其既保有GLP－1的功效，又能抵抗体内酶对其的降解，如GLP－1受体激动剂艾塞那肽，利那鲁肽等具有药理性作用的药物来增强GLP－1的作用特点;二是开发二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP－Ⅳ抑制剂)，以使其体内自身分泌的GLP－1不被大量降解来提高机体内生理性的GLP－1浓度，以望更好的纠正2型糖尿病患者存在的GLP－1水平降低而带来的糖代谢及体重代谢平衡紊乱。

当前在临床应用的GLP－1受体激动剂有利拉鲁肽(诺和力)艾塞那肽(百泌达)，在临床治疗2型糖尿病的患者的疗效中的确看到了患者明显的糖耐量的改善，同时可以改善I相胰岛素分泌及平台期胰岛素分泌的反应，同时具有降糖，降体重，降压，低血糖发生风险低的多重疗效复合终点达标率优于与其他各种对照组在疾病早期，单独应用或者与二甲双胍联合疗效优于其他对照组可在长达2年的时间中保持疗效从而很好的抑制餐后血糖。GLP－1受体激动剂药物可以高效的降低HbA1c，降低体重，且低血糖风险低。胃肠道反应呈一过性，多为轻中度，临床证明患者耐受良好［24］。

临床上市的抑制血浆DPP IV酶的药物有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀等，由于可以增强内源性GLP－1和GIP的活性，最终增强胰β细胞的胰岛素分泌，进而降低血糖水平、HbA1c、胰高血糖素分泌和肝糖生成，在临床研究中显示了该类药物在IGT和2型糖尿病患者群的治疗有效性，它们既能提高β细胞功能(针对于血糖增高而增加胰岛素释放)，又能调整α细胞功能(减少不适当的胰高血糖素释放)，从而降低餐时血糖波动，DPP－4抑制剂既可以增加胰岛素的分泌和合成，同时还可抑制胰高糖素水平，减少肝糖输出，并且具有潜在的改变疾病进程的作用［25］。

GLP－1受体激动剂增强GLP－1的作用在临床应用中早期会有部分患者有胃肠道副作用，但是可以随治疗时间明显好转，而DPP IV抑制剂则无此类副作用。总之该类药物治疗2型糖尿病患者均能很好耐受，无低血糖及体重增加，可以改善胰岛β、α细胞的功能，增强患者餐后胰高血糖素分泌的作用，降低HbA1c、以及空腹及餐后血糖水平，为2型糖尿病患者的治疗提供了新选择，其在阻止和或延缓2型糖尿病进展中的作用优势将会给临床医生和患者带来新的治疗希望。

6 GLP－1在老年2型糖尿病患者中的应用

人口老龄化是目前糖尿病流行的一个重要原因，我国大约有23%的老年人群(年龄≥65岁)患有糖尿病［25］。老年糖尿病患者常伴有高死亡率、脏器功能下降、住院概率增加，其发生急性、慢性微血管并发症和心血管并发症的风险显著增加。制定适合老年糖尿病人群的干预策略存在困难。由于老年人的药代动力学(特别是肾脏清除率的下降)及药效学(对某些药物敏感性增加)发生了年龄相关的改变，影响了药物在体内的分布，因此老年人发生药物不良事件的风险明显增加。老年发病的2型糖尿病的特点是β细胞功能缺陷更为突出，治疗重点还应更多关注β细胞功能及充足的胰岛素释放。目前在临床完成的老年2型糖尿病采用DPP－4抑制剂治疗中可以看到能够明显降低餐后血糖，并且低血糖的风险很小，耐受性比较好，所以对于老年2型糖尿病患者有很多潜在的获益［26］。GLP－1激动剂可能导致恶心及体重减轻，对于比较虚弱的老年患者使用起来可能会有问题，注射给药的方式可能也会增加治疗的复杂性，并且这类药物高昂的价格也是影响临床应用的一个问题。虽然该类药物在肾功能不全的情况下比较安全但是仍然注意有些品种需要减量。对老年2型糖尿病的临床治疗经验目前仍然不多，从已经发表的文献中可以看到其治疗作用的安全性及有效性仍然比较好，可以在临床推荐使用［27］。

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