芳香化酶抑制剂在男科领域的应用现状

刘志洪，卢一平

(四川大学华西医院泌尿外科，四川 成都 610041)

在很长一段时间里，在哺乳动物中雌激素被认为是一种雌/女性所特有的激素。然而，自从Zondek［1］在70年前发现在种马的尿液中存在雌激素以来，在男性性腺中存在雌激素的相关记载越来越多［2～4］。雄激素/雌激素的平衡是哺乳动物正常性发育和繁殖必不可少的条件。在睾丸中，对这种平衡的维护是通过内分泌和旁分泌因子的微调，但也涉及到芳香化酶的活性［5，6］。芳香化酶(Aromatase)可催化雄激素转化为雌激素。由于雌激素与多种常见的女性疾病的病理过程有着密切的联系，抑制体内雌激素水平可在一定程度上抑制这些疾病的发展，因此，芳香化酶抑制剂(aromatase Inhibitors，AIs)已在女性患者，包括绝经期后雌激素反应性乳腺癌/卵巢癌的辅助治疗、子宫内膜癌、子宫内膜间质肉瘤、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、辅助生殖促排卵等方面广泛使用［7～11］。但是，AIs在男科领域应用一直较少，近年来应用逐渐增加。现结合相关文献对AIs在男科领域的应用现状综述如下。

1 雌激素、芳香化酶在男性中的代谢

雌二醇(E2)是在体内产生的最有效的雌激素，分别从睾酮(T)或雌酮经芳香化酶或17β-羟基类固醇脱氢酶合成而来。在人类男性中，每天总E2的产率估计为 35 ～45 μg(0.130 ～0.165 μmol)，其中约20%是由睾丸［12］直接产生。大约60%的循环E2是直接由睾丸分泌或由睾丸雄激素转换而来，其余部分则是在外周由肾上腺雄激素转换而来［12］。男性血浆E2的平均浓度仅为血浆T平均浓度的大约1/200，与女性月经周期中的卵泡期早期的E2水平相当。

芳香化酶，也称为雌激素合成酶，是雌激素生物合成中的关键酶，由于其在雌激素生物合成中起最终的限速催化作用，因而又称雌激素合成酶。该酶定位于雌激素生成细胞的内质网中，由CYP19 A1基因编码。此基因是CYP基因家族的一个成员，编码一类在内源性和外源性物质的羟基化过程中发挥作用的酶类。CYP19 A1基因位于15号染色体上，包括9个外显子;负责翻译的起始密码子位于外显子2上。芳香化酶的活性不仅被证明存在睾丸、附睾、精囊、前列腺等男性性腺和附属性腺，而且还存在于大脑［13］、脂肪组织［14］、肌肉［15］、毛发［16］、骨骼［17］和血管组织［18］。

2 AIs的种类

AIs可根据其结构和作用模式分成两种类型:①甾体(类固醇)类AIs，如睾内酯(testolactone)、依西美坦(exemestane，阿罗马辛/Aromasin®)、福美司坦(Formestane，商品名兰他隆/Lentaron®、阿他美坦(Atamestane)等，约占 AIs总数的80%。此类 AIs有相关的甾体化合物结构，与雄烯二酮和睾酮相似，作为假底物与天然底物竞争，作用于酶活性部位，以共价键形式与芳香化酶的细胞色素P450部分不可逆地结合，产生不可逆性的酶抑制，从而抑制雌激素的合成，且作用持久，又被称为自杀性灭活剂［19］;②非甾体(非类固醇)类AIs，如阿那曲唑(anastrozole，商品名瑞宁得/arimideχ®)和来曲唑(letrozole，商品名弗隆/Femara®)。此类AIs结构是咪唑基，含有杂原子(N杂环)，通过与细胞色素亚铁血红素中的铁原子结合，与内源性底物竞争芳香化酶的活性位点，并在那里形成一个可逆的配价键，干扰甾体羟基化过程，可逆地抑制酶的活性［19］。

此外，AIs还可根据其抑制效应是否具有选择性进行分类:①非选择性AIs，如氨鲁米特(aminoglutethimide，cytadren，氨基导眠能)和睾内酯(testolactone);②选择性AIs，如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑(vorozole，rivizor)、福美司坦和法倔唑(fadrozole)等［20］。最后，AIs还可根据选择性的水平分为三代:①第一代AIs，如氨鲁米特、福美司坦，属于非类固醇类;②第二代AIs，例如法曲唑、福美坦、普鲁美司坦(plomestane);③第三代AIs，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏氯唑。第一代AIs的抑制效果相对较弱且非特异性。此外，它们还可阻断肾上腺皮质类固醇必须的其他甾体源性的合成酶。第三代具有最高的选择性和效力。与氨鲁米特相比，第二代AIs的效力提高两倍，而第三代AIs的效力更是提高至3～4倍，几乎不会影响肾上腺皮质激素的代谢;而且生物利用度好，在体内药效持久，接近理想化的程度［21］。

3 AIs在男科领域的应用

3.1 AIs在促性腺激素非依赖性性早熟中的应用因为LH受体基因活化突变导致的家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，FMPP)，也称为睾丸中毒(Testotoxicosis)，对这类患儿采用AIs联合抗雄激素治疗来防止其对骨的影响是首选的治疗方法。美国NIH发表了使用AIs治疗FMPP的最大宗病例研究，他们对10例男孩使用了第一代AIs——睾内酯以及一种弱的抗雄激素药物——安体舒通，当有中枢性早熟证据时加用促性腺激素释放 激 素 激 动 剂 (GnRHa)——洛 瑞 林(Deslorelin)［22］。经过6年治疗，患儿的成年身高预测值平均增加 12.9 cm。此后，Kreher等［23］对 2例FMPP男孩使用阿那曲唑联合比卡鲁胺(一种强效的抗雄激素药物)分别治疗16个月和44个月后发现，青春期进展、生长速率和骨龄进展均显著减少，且无不良反应。近期一项针对2例FMPP伴干骺端软骨发育不良的兄弟使用阿那曲唑和醋酸环丙孕酮联合治疗4年的研究表明，降低了生长速率、延缓了骨龄进展，且耐受性良好［24］。Diaz-Thomas等使用来曲唑、比卡鲁胺和GnRHa联合治疗1例FMPP男孩长达4.5年，结果显示骨龄进展显著放缓，大幅改善了成年身高预测值。一项阿那曲唑联合不同剂量比卡鲁胺治疗FMPP的Ⅱ期临床试验正在进行中(NCT00094328)。总体而言，采用第三代AIs、抗雄药物以及GnRHa联合治疗虽然费用高昂，但似乎在FMPP患儿中阻止男性化表现、增加成年身高方面非常有效。

3.2 AIs在特发性矮小症中的应用 已有三项关于AIs对身材矮小男孩身高影响的对照研究［25～27］。第一项研究包括了23例体质性生长和青春期延迟(Constitutional delay in growth and puberty，CDGP)的芬兰男孩(平均年龄15.1岁)，随机分为接受庚酸睾酮1 mg/kg IM每月一次共6个月加来曲唑2.5 mg Qd口服12个月或者庚酸睾酮1 mg/kg IM每月一次共6个月加安慰剂12个月［25］。治疗18个月，来曲唑组比安慰剂组预测身高增幅为(5.1±3.7)cm，(P＜ 0.004)。对17例接近成年身高男孩的后续研究［28］表明，来曲唑组达到了父母身高的中值(175.8 cm vs 177.1 cm，P=0.38)，而安慰剂组却没有达到(169.1 cm vs 173.9 cm，P=0.007)。治疗组比治疗前身高获得了1.4倍SD的增长，而安慰剂组仅获得0.8倍 SD(P=0.03)。

Hero等［26］报道了30例特发性矮小症(idiopathic short stature，ISS)的男孩(平均年龄11岁)，大多数处于青春期前(27/30)，他们口服来曲唑2.5 mg Qd或安慰剂治疗2年。2年后，45%治疗组、58%安慰剂组的儿童进入了青春期。来曲唑组预测身高增加了5.9 cm，安慰剂组没有增高。对上述男孩中的23例在治疗结束后4.2年进行随访研究表明，两组的成年预测身高不再有显著的差异(166.4 cm vs 162.4 cm)［29］。作者认为，治疗只应在青春期的患者中进行，并一直持续到某个时间(该时间尚有待确定)使他们接近于成年身高。Mauras等［27］报道了50例生长激素(GH)生化缺乏，使用 GH(0.3 mg/kg·W)治疗至少6个月的男性青少年，这些患者生殖器的发育至少Tanner 2期和骨龄 ＜15岁。患者被随机分配除了GH外接受阿那曲唑1 mg或安慰剂每日口服。在24个月时(n=41)，与安慰剂组相比，阿那曲唑治疗组预测成年身高净增(4.5±1.2)cm。在36个月(n=28)时，该差距扩大到(6.7±1.4)cm。成年身高的数据有望在不久的将来公布。AIs还在一些罕见疾病，如芳香化酶过剩综合征、由于睾丸支持细胞瘤导致高雌激素以及黑斑息肉综合征(peutz-Jeghers syndrome)［30］的患者中被证明可以成功降低E2水平，从而减缓骨骺的成熟。还需要进一步的研究来阐明AIs治疗CDGP和ISS的适应证、应该何时开始治疗以及最佳的疗程。

3.3 AIs在青春期男性乳房发育症中的应用 男性乳房发育主要是雄激素和雌激素作用失衡的结果，因此，对AIs在男性乳房发育症中的作用进行了试验。2004年plourde等［31］报道在青春期男性乳房发育症(pubertal gynecomastia)的男孩中使用阿那曲唑1 mg与安慰剂的随机、安慰剂对照的临床试验。治疗半年后，乳房超声检查结果显示，阿那曲唑组和安慰剂组分别有38%和31%的男孩乳腺组织减少，两组差异不明显。两组乳房疼痛均减轻。治疗组血清T/E2比值显著增加(166%比39%)。作者推测，在乳房增生的早期使用阿那曲唑进行治疗可能疗效会更加明显。Mauras等［32］给42例青春期乳房发育不到1年的男孩阿那曲唑每天1 mg口服共6月。结果显示，治疗6个月时超声评估乳房体积比基线减少57%，血清T/E2比值、LH和FSH水平均增高。还需要进一步的对照试验来评估AIs治疗青春期男性乳房增生的有效性。阿那曲唑每日1 mg似乎对使用比卡鲁胺抗雄治疗的前列腺癌患者的男性乳房发育症轻度有效，而他莫昔芬在预防这类人群乳房发育更为有效［33］。由于上述令人失望的结果，因此，不建议将AIs作为治疗男性乳房发育症的一线用药。

3.4 AIs在迟发性性腺功能低下(LOH)、特发性低促性腺激素型性腺功能低下(IHH)患者中的应用 男性随着年龄的增大，由于睾丸和下丘脑功能不足共同导致血清中总T和游离T水平均逐渐降低，并可引起全身多种症状和体征。这类情况被称为LOH［34］。因此，主张对有雄激素缺乏症状和体征，并且有明确低血浆T水平的老年男性进行雄激素补充治疗［34］。

实验证据和临床观察已经发现，AIs可降低E2水平，升高LH、FSH以及T水平。因此，AIs被作为在低T水平的男性中升高T浓度的方法之一。基于其作用模式，AIs只能在那些下丘脑-垂体至少还有一些残余功能的男性中使用。由于AIs可以每日一次口服给药，并可保持24小时的生理T水平，因此，AIs可以作为LOH患者传统T补充疗法一个有吸引力的替代方法。此外，AIs不可能被滥用，因为T水平并不会受到大大超过生理水平AIs的刺激。一项小型的对照研究显示，使用阿那曲唑1 mg/d 12周使中老年男性生物活性T水平倍增［35］。最近的研究还表明，AIs对中老年男性的E2和T水平有中度但是显著的影响［36］。使用阿他美坦100 mg每日一次治疗37周后，可使总T水平增加40%。另外一项研究［37］对血清T临界水平低限的老年男性使用阿那曲唑进行为期1年的治疗后显示，T水平出现类似的增加。Zumoff等［38］对三种AIs，阿那曲唑、来曲唑和睾内酯，在对高雌激素低促性腺激素型性腺机能减退患者的治疗进行了研究。所有三种AIs均能有效增加血清T水平，降低E2水平。

IHH也是男性性腺功能异常的一种类型。在一项最近的研究中，160例被推荐接受内科或手术治疗的肥胖症男性患者中IHH的发病率高达36%。IHH的患病率随着肥胖的程度呈直线上升，从体重指投票(BMI)30～35 kg/m2组的27.4%上升至BMI＞ 50 kg/M2组的 59.2%［39］。肥胖相关的 IHH已被归因于由于雌激素过多而导致的LH的抑制效应以及由于阻塞性睡眠呼吸暂停引起的下丘脑-垂体功能障碍。来曲唑每周一次可使肥胖相关的IHH男性患者的血清T回归正常水平。所观察到血清T的增加程度足够大而具有临床意义，并且其疗效随着治疗的继续而持续性保持［40］。在一项对10例伴发早泄的IHH患者的研究中发现，阿那曲唑1 mg/d治疗2周即引起血清LH和T水平增加，E2水平降低，但对早泄没有作用［41］。

3.5 AIs对肥胖男性的影响 外周T的芳香化随着BMI的增加而增强，严重肥胖的男性表现为血浆E2浓度显著增加和T浓度的降低［42］。在三项小型的研究中，给予病态肥胖男性来曲唑或睾内酯以提高患者的T水平［42～44］。治疗使所有受试者的T水平均回到正常范围，同时使原本升高的E2受到抑制。T/E2比例回归正常可能具有优势，由于T对ER-β的表达具有抑制效应，它本身是在高浓度E2的存在下，能够抑制GLUT-4的表达，导致胰岛素不敏感［44］。由于研究证明T水平对减肥有帮助，因此，可以将AIs作为伴或不伴有低T水平肥胖男性的干预措施。

3.6 AIs在男性不育中的应用 AIs近年来逐渐被应用于治疗男性特发性不育症，期望降低这类患者生殖系统中的雌激素效应，尤其是减少雌激素对下丘脑-垂体-性腺(HPG)轴的反馈性抑制效应。由于男性的血清以及睾丸局部的T水平是由受到雌激素水平影响的垂体所决定的，而并非仅由T水平所决定，因此使用AIs来抑制雌激素的产生可以强烈刺激并增加LH的产生，继而增加睾丸内以及循环中的T水平。对于低血清T和低T/E2比值的男性患者，采用AIs治疗来增加精子的产生比使用选择性雌激素受体调节剂治疗更为合理。

AIs治疗无精子症的首例报告是 Kawakami等［45］进行的动物研究。他们给2只高血浆17β-E2的无精子症狗皮下注射AIs 4周，治疗后2只狗的血浆T开始增加，治疗后3～6周精液中检测到少量精子。Ramasamy等［46］首次系列报道了AIs在无精子症中的应用，68例克氏综合征患者的血清T＜300 ng/dl(10.4 nmol/L)，对其中50例单独使用AIs或与人绒毛膜促性腺激素(HCG)或氯米芬联合治疗，在进行显微解剖睾丸取精术(TESE)前中位治疗时间为5个月。这些患者的取精成功率为68%。那些基线T水平较低者对治疗应答较好，最终T水平 ＞250 ng/dl者取精成功率较高。Raman等［47］在对140例T/E比值异常的不育男性进行非对照研究该研究，74例使用睾内酯50～100 mg Bid，平均持续时间6个月;104例使用阿那曲唑1 mg Qd，平均持续时间4.7个月。所有对AIs治疗起反应的男性患者均表现出精子质量改善、血清睾酮水平提高以及血清雌二醇水平降低。接受睾内酯和阿那曲唑治疗男性的 T/E比值分别从(5.3±0.2)上升至(12.4 ± 1.1)以及从(7.2 ± 0.3)增加到(18.1 ±1.0)(P ＜ 0.001);精子密度从 5.5×106/ml提高到11.2×106/ml以及从 5.5×106/ml提高到 15.6×106/ml万(P＜0.05);精子活动率和正常形态率也有改善(P ＜ 0.05);精子活力指数(MI)从606.3×106上升至1，685.2×106活动精子/每次射精以及从833×106的升至2，931×106活动精子/每次射精(P＜0.05)。阿那曲唑治疗克氏综合征患者在并未见改善，可能与阿那曲唑不抑制肾上腺皮质类固醇有关。

直到最近，来曲唑才被用于治疗男性不育症。Patry等［48］报道了1例通过睾丸活检来评估接受来曲唑2.5mg/d治疗4个月诱导精子发生效果的案例。与精子发生相关的血清T从治疗前的14 nmol/L明显增加到治疗后的28 nmol/L，FSH水平也显著增加。由于患者后来发现存在附睾堵塞，因此，没有评价精液的相关参数。经过来曲唑治疗后，所有患者的精子参数均获得增加。因此，来曲唑可有效地用于提高那些低血清T/E2比值不育男性患者的精子参数［49］。Roth等［50］报道1例病态肥胖的不孕男性，在使用阿那曲唑治疗后垂体-睾丸轴、生精功能和生育能力恢复正常。Cavallini等［51］报道4例FSH水平＜10 IU/L的非梗阻性无精子症患者在接受了来曲唑(2.5 mg/d)治疗后在射精时均发现有精子;在治疗期间，血清FSH和T水平均显著增加。但在终止治疗后1周内，所有激素均回到基线水平。Saylam等［52］报告了27例低血清T水平和T/E比值＜10的不育男性患者。在10例少精子症者中，精子浓度、活力和正常形态率增加，其中2例无需进一步干预而成功使女方怀孕。在17例无精症患者中，4例(24%)在治疗期间射精时精子恢复，所有患者的血清T均有增加，血清E2水平下降。Gregoriou等［53］在一项对照不佳(对纳入的患者交替使用阿那曲唑和来曲唑)的临床研究中治疗了29例T/E比值降低(＜10)的患者。两组均出现非常类似的血清总T水平增加和E2水平降低，两组精子浓度、活力、正常形态率和射精量均获增加。阿那曲唑组精子浓度增加的幅度较大，但差异并无显著性。

睾内酯是一种甾体类AIs，虽然能够有效地改善精液参数，但是需要每天给药4次，并且还具有其它激素的效应，包括理论上可能抑制肾上腺皮质类固醇的风险，因此，在美国已经退市。早期的设计不良的研究中显示，AIs在少精症的男性患者中能够使T/E2比值恢复正常，并能改善早期精液参数。但是，对25例特发性少精症男性患者进行的双盲随机对照试验表明，睾内酯除了能够降低SHBG的水平外，还能显著升高游离T、FSH和LH水平。游离和总E2水平以及T水平无显著变化，精液参数亦未见改善［54］。最近的一些研究表明，在那些血清T/E2比值降低的男性不育患者中使用睾内酯(50～100 mg，Bid)治疗，显著地增加了精子的数量和活力，并纠正了激素的异常。一定量的雌激素对于正常男性的生殖功能是必要的，在该项研究中低剂量的睾内酯(目前的标准剂量为100～200 mg/d，相对于早先研究中的1～2 g/d明显减少)可能对上述的改善作出了贡献［55］。上述结果通过大规模的临床试验的得到了证实。

患有不孕症的肥胖男性患者是AIs治疗的理想目标，因为这类人群许多人存在T/E2比值降低。病例报告显示，一些病态肥胖的男性患者在AIs治疗后获得了生育，但缺乏大规模临床试验的证实。BASŞAR 等［56］认为，AIs可被用于接受辅助生殖技术，特别是宫腔内人工授精男性患者的短期药物治疗。

4 AIs的不良反应

没有使用AIs的绝对禁忌证，考虑到报道中有7% ～17.7%患者的肝脏酶学指标升高，对有肝脏疾病的患者应谨慎使用，并密切监测肝脏功能。文献报告的其他不良反应包括:血压升高(在已有高血压的患者中可能血压升高更为明显)、皮疹、皮肤感觉异常、全身乏力、酸痛、周围性水肿、舌炎、食欲减退、恶心/呕吐，罕见的还有脱发，可自行缓解［57］。Raman等［47］发现，使用阿拉曲唑的男性性欲变化者＜5%。

在使用AIs治疗的儿童中，并未见到关于肌肉骨骼的投诉，也没有骨密度减少的报道。最近一项研究表明，与对照组相比，来曲唑2.5 mg每日口服治疗围青春期的IHH男孩2年导致皮质骨生长的增加，骨转换率降低［40］。作者推测，这可能是升高的T对骨的直接作用所致。最近Hero等［29］通过接受过来曲唑的男孩的两项队列研究对AIs对脊椎的影响进行了研究。队列研究1中包括文献报道的使用来曲唑或安慰剂治疗2年(治疗结束后4.2年)的30例IHH男孩中的23例［29］。在来曲唑组中，观察到5例患者有8个胸椎椎体畸形，4例为轻度(20%～22%)前楔入畸形，4例为轻度(21% ～23%)压缩畸形(发病率与安慰剂组比较 P=0.01)。在其他6例患者中发现了较轻(12% ～19%)的前楔入畸形，其中5例为安慰剂组。终板畸形在来曲唑组和安慰剂组分别发现2例和5例。两组患者的椎体高度指数、脊柱肌肉体积、骨转换标志物或血清激素水平未发现差异。队列研究2中包括23例CDGP芬兰男孩中的12例，他们接受睾酮加来曲唑2.5 mg或者加安慰剂治疗12个月［30］。MRI发现两组各有1例轻度椎体畸形。终板畸形则见于两组半数以上的患者。两组所有的测量参数均无显著差异。虽然至今为止，并未在儿童患者中证明骨密度有恶化的情况，然而在使用AIs的患者中评估维生素D的状态和推荐补充使用至少标准剂量的钙和维生素 D似乎是明智的。Hero等［26］报道，在使用来曲唑治疗2年的男孩中，高密度脂蛋白胆固醇降低、脂肪量减少，但没有改变胰岛素的敏感性。

由于AIs可能在青春期男孩和成人中引起超生理T水平，从而可能导致循环HDL-C的降低和血红蛋白水平显著升高［58］，表明在治疗过程中需要进行随访。来曲唑对青春期前男孩的认知能力没有影响［59］。在一组使用外源性T的老年男性中，阿那曲唑与雄激素注射联合使用可以阻止雄激素诱导的对言语记忆的改善，但对特殊记忆丝毫没有影响［60］。

5 结论

AIs与促性腺激素释放激素激动剂联合应用已被证明对在不同病因的性早熟男孩中预防骨骺过早闭合是有效的。AIs可用于特发性矮小的男孩与和体质性青春期延迟的男孩以增加成年后的身高。AIs对青春期男孩男性乳房发育的治疗效果不理想，对使用比卡鲁胺治疗的前列腺癌患者男性乳房发育症的预防疗效有限。在LOH的中老年男性中，AIs有可能成为传统睾酮补充治疗一个有吸引力的替代方式。AIs能够在非梗阻性无精子症的患者中诱导精子的发生，尤其是在那些T水平较低，E2水平升高，T/E2比值降低以及伴发肥胖的患者。尽管至今为止的大多数在男孩和成年男子使用AIs的研究均没有显示对骨存在不利影响，但是长期的骨骼安全仍然是值得关注的问题。

［1］Zondek B.Mass excretion of estrogenic hormone in the urine of the stallion［J］.Nature，1934，193:209-210.

［2］Carreau S，Genissel C，Bilinska B，et al.The estrogen sources in the testis and the reproductive tract of the male［J］.Int J Androl，1999，22:211-223.

［3］Hess RE.Estrogen in the adult male reproductive tract:a review［J］.Reprod Biol Endocrinol，2003，9:52.

［4］Carreau S，Bourguiba S，Delalande C，et al.Estrogens and male reproduction.Curr.Med.Chem.Immunol［J］.Endocrinol Metab A-gents，2008，8:59-65.

［5］Saez JM.Leydig cells:endocrine，paracrine，and autocrine regulation［J］.Endocr Rev，1994，15:574-626.

［6］Carreau S，Lambard S，Delalande C，et al.Aromatase expression and role of estrogens in male gonad:a review［J］.Reprod Biol Endocrinol，2003，1:35.

［7］Racine AC，Legrand E，Lefebvre-Lacoeuille C，et al.Treatment of endometriosis by aromatase inhibitors:efficacy and Side effects［J］.Gynecol Obstet Fertil，2010，38:318-323.

［8］Zeitoun KM，Bulun SE.Aromatase:a key molecule in the pathophysiology of endometriosis and a therapeutic target［J］.Fertil Steril，1999，72:961-969.

［9］Ma BB，Oza A，Eisenhauer E，et al.The activity of letrozole in patients with advanced or recurrent endometrial cancer and correlation with biological markers:a study of the national cancer institute of Canada clinical trials［J］.Int J Gynecol Cancer，2004，14:650-658.

［10］Hilario SG，Bozzini N，Borsari R，et al.Action of aromatase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients［J］.Fertil Steril，2009，91:240-243.

［11］Baird DT，Horton R，Longcope C，et al.Steroid dynamics under steady state conditions［J］.Recent Prog Horm Res，1969，25:611-664.

［12］de Ronde W，van der Schouw YT，Muller M，et al.Associations of sex hormone binding globulin(SHBG)with non-SHBG-bound levels of testosterone and estradiol in independently living men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90:157-162.

［13］Stoffel-Wagner B，Watzka M，Schramm J，et al.Expression of CYP19(aromatase)mRNA in different areas of the human brain［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，1999，70:237-241.

［14］Schindler AE，Ebert A，Friedrich E.Conversion of androstenedione to estrogen by human tissue［J］.J Clin Endocrinol Metab，1972，35:627-630.

［15］Longcope C，Pratt JH，Schneider SH，et al.Aromatization of androgens by muscle and adipose tissue in vivo［J］.J Clin Endocrinol Metab，1978，46:146-152.

［16］Schweikert HU，Milewich L，Wilson JD.Aromatization of androstenedione by isolated human hairs［J］.J Clin Endocrinol Metab，1975，40:413-417.

［17］Schweikert HU，Wolf L，Romalo G.Oestrogen formation from androstenedione in human bone［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1995，43:37-42.

［18］Harada N，Sasano H，Murakami H，et al.Localized expression of aromatase in human vascular tissues［J］.Circ Res，1999，84:1285-1291.

［19］Smith IE，Dowsett M.Aromatase inhibitors in breast cancer［J］.N Engl J Med，2003，348:2431-2442.

［20］Mokbel K.The evolving role of aromatase inhibitors in breast cancer［J］.Int J Clin Oncol，2002，7:279-283.

［21］Bhatnagar AS.The discovery and mechanism of action of letrozole［J］.Breast Cancer Res Treat，2007，105(Suppl 1):7-17.

［22］Leschek WE，Jones J，Barnes KM，et al.Six-year results of spironolactone and testolactone treatment of familial male-limited precocious puberty with addition of deslorelin after central puberty onset［J］.J Clin Endocrinol Metab，1999，84:175-178.

［23］Kreher NC，Pescovitz OH，Delameter P，et al.Treatment of familial male limited precocious puberty with bicalutamide and anastrozole［J］.J Pediatr，2006，149:416-420.

［24］Eyssette-Guerreau S，Pinto G，Sultan A，et al.Effectiveness of anastrazole and cyproterone acetate in two brothers with familial male precocious puberty［J］.J Pediatr Endocrinol Metab，2008，21:995-1002.

［25］Wickman S，Sipila I，Ankarberg-Lingren C，et al.A specific aromatase inhibitor and potential increase in adult height in boys with delayed puberty:a randomised controlled trial［J］.Lancet，2001，357:1743-1748.

［26］Hero M，Norjavaara E，Dunkel L.Inhibition of estrogen biosynthesis with a potent aromatase inhibitor increases predicted adult height in boys with idiopathic short stature:a randomized controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90:6396-6402.

［27］Mauras N，Gonzalez de Pijem L，Hsiang HY，et al.Anastrozole increases predicted adult height of short adolescent males treated with growth hormone:a randomized，placebo-controlled，multicenter trial for one to three years［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93:823-831.

［28］Hero M，Wickman S，Dunkel L.Treatment with the aromatase inhibitor letrozole during adolescence increases near-final height in boys with constitutional delay of puberty［J］.Clin Endocrinol，2006，64:510-513.

［29］Hero M，Toivianinen-Salo S，Wickman S，et al.Vertebral morphology in aromatase inhibitor treated males with idiopathic short stature or constitutional delay of puberty［J］.J Bone and Mineral Res，2010，25(7):1536-1543.

［30］Lefevre H，Bouvattier C，Lahlou N，et al.Prepubertal gynecomastia in Peutz-Jeghers syndrome:incomplete penetrance in a familial case and management with an aromatase inhibitor［J］.Eur J Endocrinol，2006，154:221-227.

［31］Plourde PV，Reiter EO，Jou HC，et al.Safety and efficacy of anastrozole for the treatment of pubertal gynecomastia:a randomized，double-blind，placebo controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89:4428-4433.

［32］Mauras N，Bishop K，Merinbaum D，et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anastrozole in pubertal boys with recent-onset gynecomastia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2009，94:2975-2978.

［33］Saltzstein D Sieber P，Morris T，et al.Prevention and management of bicalutamide-induced gynecomastia and breast pain:randomized endocrinologic and clinical studies with tamoxifen and anastrozole［J］.Prostate Cancer Prostatic Dis，2005，8:75-83.

［34］Kaufman JM，Vermeulen A.The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications［J］.Endocr Rev，2005，26:833-876.

［35］Leder BZ，Rohrer JL，Rubin SD，et al.Effects of aromatase inhibition in elderly men with low or borderline-low serum testosterone levels［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89:1174-1180.

［36］Muller M，van den Beld AW，van der Schouw YT，et al.Effects of dehydroepiandrosterone and atamestane supplementation on frailty in elderly men［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91:3988-3991.

［37］Burnett-Bowie SA，Roupenian KC，Dere ME，et al.Effects of aromatase inhibition in hypogonadal older men:a randomized，double blind，placebo-controlled trial［J］.Clin Endocrinol，2009，70:116-123.

［38］Zumoff B，Miller LK，Strain GW.Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone［J］.Metabolism，2003，52:1126-1128.

［39］Kley HK，Deselaers T，Peerenboom H，et al.Enhanced conversion of androstenedione to estrogens in obese males［J］.J Clin Endocrinol Metab，1980，51:1128-1132.

［40］Strain GW，Zumoff B，Miller LK，et al.Effect of massive weight loss on hypothalamic-pituitary-gonadal function in obese men［J］.J Clin Endocrinol Metab，1988，66:1019-1023.

［41］Holbrook JM，Cohen PG.Aromatase inhibition for the treatment of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism in men with premature ejaculation［J］.South Med J，2003，96:544-547.

［42］de Boer H，Verschoor L，Ruinemans-Koerts J，et al.Letrozole normalizes serum testosterone in severely obese men with hypogonadotropic hypogonadism［J］.Diabetes Obes Metab，2005，7:211-215.

［43］Zumoff B，Miller LK，Strain GW.Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone［J］.Metabolism，2003，52:1126-1128.

［44］Loves S，Ruinemans-Koerts J，de Boer H.Letrozole once a week normalizes serum testosterone in obesity-related male hypogonadism［J］.Eur J Endocrinol，2008，158:741-747.

［45］Kawakami E，Taguchi N，Hirano T，et al.Therapeutic effect of aromatase inhibitor in two azoospermic dogs with high plasma estradiol-17beta levels［J］.J Vet Med Sci，2003，65:1343-1345.

［46］Ramasamy R，Ricci JA，Palermo GD，et al.Successful fertility treatment for Klinefelter＇s syndrome［J］.J Urol，2009，182:1108-1113.

［47］Raman JD，Schlegel PN.Aromatase inhibitors for male infertility［J］.J Urol，2002，167:624-629.

［48］Patry G，Jarvi K，Grober ED，et al.Use of the aromatase inhibitor letrozole to treat male infertility［J］.Fertil Steril，2009，92:892.

［49］Saylam B，Efesoy O Cayan S.The effect of aromatase inhibitor letrozole on body mass index，serum hormones，and sperm parameters in infertile men［J］.Fertility and Sterility，2011，95:809-811.

［50］Roth MY，Amory JK，Page ST.Treatment of male infertility secondary to morbid obesity［J］.Nat Clin Pract Endocrinol Metab，2008，4:415-419.

［51］Cavallini G，Beretta G，Biagiotti G.Preliminary study of letrozole use for improving spermatogenesis in non-obstructive azoospermia patients with normal serum FSH［J］.Asian J Androl，2011，13:895-897.

［52］Saylam B，Efesoy O，Cayan S.The effect of aromatase inhibitor letrozole on body mass index，serum hormones，and sperm parameters in infertile men［J］.Fertil Steril，2011，95:809-811.

［53］Gregoriou O，Bakas P，Grigoriadis C，et al.Changes in hormonal profile and seminal parameters with use of aromatase inhibitors in management of infertile men with low testosterone to estradiol ratios［J］.Fertil Steril，2012，98:48-51.

［54］Clark RV，Sherins RJ.Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor，testolactone:results of a double blinded，randomized，placebo controlled trial with crossover［J］.J Androl，1989，10:240-247.

［55］Pavlovich CP，King P，Goldstein M，et al.Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men［J］.J Urol，2001，165:837-841.

［56］BAŞAR MM，TULU D.Aromatase inhibitors in infertile patients:effects on seminal parameters，serum and seminal plasma testosterone levels，and estradiol levels during short-term follow-up［J］.Turk J Med Sci，2009，39(4):519-524.

［57］Lehrer S.Statin use to prevent aromatase inhibitor-induced fracture and cardiovascular complications［J］.Med Hypotheses，2007，68:1417.

［58］Rochira V，Zirilli L，Madeo B，et al.Testosterone action on erythropoiesis does not require its aromatization to estrogen:insights from the testosterone and estrogen treatment of two aromatase-deficient men［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2009，113:189-194.

［59］Hero M，Maury S，Luotoniemi E，et al.Cognitive effects of aromatase inhibitor therapy in peripubertal boys［J］.Eur J Endocrinol，2010，163:149-155.

［60］Cherrier MM，Matsumoto AM，Amory JK，et al.The role of aromatization in testosterone supplementation:effects on cognition in older men［J］.Neurology，2005，64:290-296.