阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征致认知功能障碍研究进展

梁小梅 王红阳

(河北联合大学附属医院呼吸内科 河北唐山 063000)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea－hyperpnoea syndrome，OSAHS)是临床上常见的一种变态睡眠，在中老年人群中的发病率平稳增加。以AHI＞5为界，OSAHS在中国的发病率为20.4%[1]。OSAHS与神经系统疾病关系密切，一方面OSAHS是导致日间嗜睡，认知功能障碍的重要原因之一，可能是痴呆症的病因[2];另一方面，神经系统疾病，如脑卒中等，并发OSAHS的概率很高。

1 OSAHS患者的认知功能障碍及机制

OSAHS患者存在的认知障碍，主要表现在一般智力、注意、集中、记忆(包括片段的、程序的)、警觉、执行功能等方面。记忆损害常是OSAHS患者神经系统损害的主要症状之一，其病理生理机制目前尚不完全明确。近年来多数的学者认为OSAHS患者夜间反复发生的低氧血症、高碳酸血症、睡眠结构紊乱及白天嗜睡可能是导致患者认知功能损害，特别是学习记忆功能下降的原因[3]。Findley等研究发现，有低氧血症的OSAHS患者和没有低氧血症的OSAHS相比，认知功能损害更为明显，其损伤程度与患者夜间血氧饱和度和白天氧分压有着明显关系[4]。OSAHS的特征是慢性间歇性缺氧，这种缺氧再复氧的方式类似于缺血再灌注过程中的病理生理变化，产生了大量的活性氧，引起了集体的氧化应激反应。中枢神经组织对自由基损伤很敏感，易导致脑损伤及神经细胞的凋亡，最终引起了认知功能的损害[5]。

2 大脑海马和认知功能的关系

目前海马已是公认的与空间学习记忆密切相关的大脑区域。神经影像学的观察也证实了OSAHS患者海马萎缩，而且发现海马的体积与记忆功能的改变存在线性正相关，提示海马对低氧敏感性较高，在OSAHS患者中容易受累。低氧对神经系统特别是对海马的损害是导致认知障碍的重要因素。核磁共振观察OSAHS患者的海马区，发现反复低氧的过程中海马的肌酸代谢水平增加[6]，与缺血预适应相似，提示海马对低氧的敏感性较高，在OSAHS患者中易受累。有关研究表明，海马系统完好，大鼠可以精确地完成空间迷宫实验，海马受损，空间学习能力必受到影响[7，8]。

3 赖氨酸氧化酶(Lysyl Oxidase，LOX)

LOX是铜依赖的细胞外基质胺氧化酶，促进细胞外基质中胶原和弹性蛋白的共价交联作用，从而维持细胞外基质完整性和稳定性。神经中枢系统中，LOX主要在血管壁、皮质区锥体细胞周围、脉络丛、室管膜及室管膜下层。分泌LOX的细胞目前尚不明确，可能有迁移到损害区域的细胞分泌，具有空间性。也有报道纤维源性细胞，如纤维母细胞及平滑肌细胞能分泌LOX[9]。LOX被认为是促进多种疾病发展的一个重要微环境因子，包括组织纤维化及癌症[10]。Dbra F.Higgins等建立了单侧输尿管堵塞的小鼠模型，发现HIF－1通过上调LOX基因水平，促进了肾纤维化的发展;而HIF－1水平的小鼠经BAPN(LOX的抑制剂)干预后纤维母细胞特殊蛋白(FSP－1)水平和对照组相比降低[11]。目前对LOX研究，多集中在心血管障碍，肿瘤的生长转移，脑外伤及肌萎缩性脊髓侧索硬化症方面[12]，低氧致神经系统病变尚未见相关的报道。Micha M.M.等对血管性痴呆患者的脑标本进行了研究，发现AD和HCHWA－D中LOX和脑淀粉血管病(CAA)及典型，分散的老年斑(SPs)中的Aβ相关，另外LOX出现在和这些损伤有关的反应的星形胶质细胞(Astrocyto，AS)内[13]。LOX可能通过调节ECM增加对Aβ沉淀的形成，尤其在CAA中至关重要。另外，有实验报道了反应性AS内LOX的存在和典型的AD，HCHWA－D大脑损伤部位有关，这说明了LOX在反应性AS迁移至损伤区中起了重要的作用[14]。长期活性LOX可使反应性的AS增加并聚集至脑损伤区，引起神经元细胞的损伤。

4 星形胶质细胞(Astrocyto，AS)

AS是中枢神经系统中数量最多的一种细胞，为主要的胶质细胞，几乎具有了胶质细胞的所有功能。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是免疫组化能检测AS的特异性标记物。AS在病理条件会被激活，激活的星形胶质细胞能产生和释放多种神经递质、营养因子和毒性代谢产物，全面影响神经元的兴奋性，参与神经疾病的发病过程。活化的星形胶质细胞对神经细胞有毒性或者保护的双重作用。研究证明，反应性AS活化后产生炎性蛋白，促使可溶的Aβ转化为不可溶的丝状具神经毒性的沉淀[13，15]。增生的AS在脑内占据过多的空间，可能干扰神经元之间、神经元与AS之间的正常联系，同时血脑屏障也可能受到干扰而出现渗漏。另一方面，AS能分泌多种神经营养因子，包括胶质源性(GDNF)和脑源性(BDNF)能两类，支持神经元存活和促进突触生长。但在低氧缺血性脑损伤中，AS异常活跃，其作用远超出对神经元的营养支持和清除变性坏死组织的范围[16]。出现反应性AS后会发生明显的细胞死亡，而垂死的AS会杀死邻近的神经元。

5 OSAHS的治疗及预后

目前对于OSHAS的治疗尚无有效的治疗方案。持续正压通气(CPAP)是治疗OSAHS的首要治疗，Staats等[17]研究发现，接受CPAP治疗的患者与对照组之间脑源性神经营养因子(BDNF)的分泌水平没有显著差异，而BDNF是参与认知、记忆的重要神经营养因子，提示缺氧不是OSAHS患者认知障碍的单一因素，由此推断仅CPAP治疗不能解决OSAHS患者所有的问题。口腔矫治器治疗适用于单纯鼾症及轻度的OSAHS患者(5＜AHI≤20)，特别是有下颌后缩者。在轻度到中度OSAHS患者，其疗效已得到充分肯定。Beebe DW[18]等分析了接受口腔矫治器治疗后的20例OSAHS患者，18例患者AHI指数降低50%以上，客观有效率为90%，在一定程度上减轻了OSAHS患者的认知障碍。以扩大气道通径为目的的治疗，如悬雍垂咽颚成形术(Uvulo Palato PharyngoPlasty，UPPP)及其改良术式，是治疗OSAHS患者的重要手段，应用和研究也较广泛，但是复发率高，应用范围有限。对于不能耐受CPAP和手术以及轻、中度的OSAHS患者治疗的患者，可选择药物治疗，但目前的研究暂未发现疗效确切的药物。中枢神经兴奋药物莫达非尼(modafinil)因能够改善睡眠剥夺对象的执行能力和感觉水平而逐步受到重视，被美国FDA批准用于OSAHS的辅助治疗[19]，但是治疗效果需要长期的实验评价。另外一些新开发的药物如5－羟色胺受体激动剂由于副作用大未能用于临床治疗中。

6 展望

OSAHS造成的认知功能障碍已经严重影响患者的学习、生活，而目前暂无积极乐观的治疗方案。因此，通过早期积极的干预来阻断病程进展显得极其重要。随着对OSAHS对认知功能障碍的机制研究的深入，将来LOX有可能作为药物治疗OSAHS患者认知功能障碍的靶点。

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