聚焦降糖药的抗癌能力

尼尔森 等

二甲双胍增加癌症合并糖尿病患者生存率

根据发表在《Oncologist》上的一项新的荟萃分析研究，癌症合并糖尿病的患者服用二甲双胍比使用其他类型抗糖尿病药物可获得更好的生存率。

来自美国宾夕法尼亚州Geisinger医学中心的Ming Yin博士及其同事根据一项跨亚组和地域的研究得出结论：与其他治疗方法相比，二甲双胍治疗对肿瘤特异性生存率（风险比0.62）和总生存率（风险比0.66）都有益处。若按肿瘤亚型分析，胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和其他癌症的患者死亡风险显著降低，但不包括肺癌患者。即使将最大型的研究（包含了40%的研究对象）从本次分析中剔除，上述结果也并没有显著变化。此外，除外了一项研究的敏感性分析显示，任何单项研究均不影响整体结论。

对某些癌症有效

在这项荟萃分析中，Yin博士和同事评价了20项研究、总共13,008名癌症伴糖尿病患者。这20项研究报道了二甲双胍治疗后生存率数据，并运用混杂变量、研究之间的异质性、发表性偏倚对数据进行了校正。

大概有半数队列研究的患者接受了二甲双胍治疗（单独使用或和其他降糖药物联合使用），余下的患者接受包括胰岛素在内的其他药物治疗。

针对亚洲组和西方国家组的亚组分析显示，亚洲组中二甲双胍与死亡风险的降低有一定关系（固定效应的风险比0.49，异质性检验P=0.150）。而西方国家组，二甲双胍对相对生存率有益（固定效应的风险比0.73，异质性检验P＜0.001）。这个分层分析未检测出任何发表性偏倚。

在9项提示二甲双胍按肿瘤类型降低癌症相关死亡率的研究中，所报告的肿瘤特异性生存率与总体荟萃分析中见到的数据相似。因为缺乏足够的亚洲国家的相关数据，因此未完成对种族的分层研究。

研究者们同时警告，目前尚不清楚二甲双胍是否能改变癌症合并糖尿病患者的临床预后。这项荟萃分析仅证明与其他降糖药物相比，二甲双胍可以提高生存率。不过，研究者们仍认为，这些结果提示二甲双胍是治疗癌症伴有2型糖尿病患者的药物选择。

专家解读

一篇来自意大利Mario Negri药理学研究所的Carlo La Vecchia博士和Cristina Bosetti博士的社论指出，目前在解读这些资料时仍存在着2个主要难题：

第一，这些数据来源于观察性研究，因为降糖治疗必须个体化而不能随机化。

第二，使用二甲双胍的糖尿病患者基线的临床表现与使用其他药物治疗组的患者差异显著。因此，对后续肿瘤危险因素的任何干预和对照都是困难的。尽管研究后期采用了多元分析方法仍然很难消除复杂的混杂因素的影响。

但是，两位博士也承认使用二甲双胍的糖尿病患者罹患癌症的风险下降了40%，特别是大大降低了结直肠癌或胰腺癌的风险，这一点似乎很难用糖尿病患者基线临床表现不同来解释。因此，二甲双胍可能对临床和公共健康具有真实、有利的影响。

《Oncologist》杂志总编Bruce Chabner 博士则指出，毫无疑问，2型糖尿病会增加多种实体瘤的发生率，但目前研究显示使用特定的胰岛素治疗不会额外增加罹患肿瘤的风险。而这篇荟萃分析则向我们强调了一个非常有意义的信息——有越来越多的证据提示2型糖尿病常规口服药物二甲双胍具有抗肿瘤的作用。

胰岛素增敏剂降低糖尿病女性癌症风险

一项新的针对2个大型数据库的回顾性研究结果发表在《Diabetes Obes Metab》杂志上，该研究显示，口服胰岛素增敏剂，特别是噻唑烷二酮类（TZDs），可以显著减少女性糖尿病患者罹患癌症的风险。以往的研究已经发现了二甲双胍的抗癌作用，但噻唑烷二酮类对癌症的作用表现得更为复杂。同时这也是首次提示性别差异的研究。

该研究负责人、美国克利夫兰医学中心Sangeeta R. Kashyap博士及其同事认为，该结果提示未来应对胰岛素增敏剂在癌症预防、治疗和防止复发中的潜在作用行进一步研究。

Kashyap博士指出，这些药物价格便宜、使用广泛，而且比化疗简单。虽然目前药理机制尚不明确，但可能与胰岛素生长因子作用有关。所以，我们需要进行更进一步的研究来调查胰岛素的哪些下游生长因子能摧毁特定肿瘤，以及某些药物如二甲双胍、噻唑烷二酮类是否具有预防癌症的作用。

女性患者获益更显著

本研究交叉对比了从1998年到2006年间来自克利夫兰诊所糖尿病注册中心的25,613名糖尿病患者和来自克利夫兰肿瘤注册中心的48,051名患者。

总计892名成年人（513名女性和379名男性）被确诊罹患癌症，他们都服用过四类口服降糖药中的一种：双胍类，磺脲类（格列美脲、格列吡嗪或格列本脲）、格列奈类（瑞格列奈或那格列奈）、噻唑烷二酮类（罗格列酮或吡格列酮）。该研究中不包括服用一种以上的上述口服降糖药以及服用其他种类口服降糖药的患者。

首先，本次试验再次证实了以往的研究结果，即糖尿病患者更容易罹患癌症。该糖尿病队列中，经过年龄校正后的癌症总发病率为男性952人/100,000人，女性802人/100,000人。与普通美国人群相比，男性糖尿病患者癌症发病率高出39%，女性糖尿病患者癌症发病率高出56%。

Kashyap博士认为，由于现在的糖尿病患者可以活得更长久并可以幸免于心脏疾病，癌症确实是个健康大问题，因此应当让医生们知道糖尿病药物和糖尿病病理生理学对癌症有影响。

该研究还对已知与糖尿病严重性和癌症风险相关的20种变量进行了校正，包括年龄、体重指数、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、冠心病、人种、性别、糖化血红蛋白、他汀类使用情况、收入、肾功能及吸烟史。

在男性人群中未见到糖尿病药物对癌症发病率有什么显著影响。这可能是因为男性的年龄、社会经济地位及吸烟等其他因素是强大的癌症风险因子，掩盖了药物治疗的作用。作者认为，性激素差异也可能起了一定作用。

在女性中，与服用胰岛素促分泌剂(磺脲类及格列奈类)的个体相比，服用胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类或二甲双胍)者癌症风险降低了21%。差别更明显的是，服用噻唑烷二酮类的女性癌症风险比服用磺脲类的女性低了32%。

降糖药吸引肿瘤学家

研究中两种最常见的癌症部位是前列腺（129）和乳腺（104），占了整体的25%。但是各个类型的癌症数量还不足以推断出关于肿瘤与药物相互关系的有意义的数据。

与既往揭示了吡格列酮与膀胱癌之间联系的研究相比，从这些数据中找不到这种关联的任何迹象。在29例膀胱癌患者和122例尿道癌患者中，使用噻唑烷二酮类组与未使用噻唑烷二酮类组在每种癌症的风险上并无显著统计学差异。作者也再次承认这可能是因为样本量过小。

Kashyap博士表示，虽然基于目前这种假说理论还不能形成任何临床推荐，但医生们确实应该着眼于这一迅速发展的新兴研究领域。肿瘤学家们目前正在深入研究，他们认为这些药物可以预防糖尿病患者癌症的复发，这将是一个伟大的探索。